郜刚分子生物学-16-疾病与人类健康

第九章疾病与人类健康什么是健康？山西师范大学生命科学学院郜刚健康的十项标准精力充沛，能从容不迫的应付日常生活和工作

1.处事乐观，态度积极，乐于承担任务，不挑剔2.善于休息，睡眠良好3.应变能力强，能适应各种环境变化4.对一般感冒和传染病有一定的抵抗力5.体重适当，体态均匀，身体各部位比例协调

6.眼睛明亮，反应敏锐，眼睑不发炎7.牙齿洁白，无缺损，无疼痛感，牙龈正常，无蛀牙8.头发光洁，无头屑9.肌肤有光泽，有弹性，走路轻松，有活力。10.足趾活动性好，足弓弹性好，肌肉平衡能力好，脚没有疼痛、没有拇外翻。世界卫生组织(WHO)无病即健康？健康不仅仅是指没有疾病或病痛，而且是一种身体上、精神上和社会上的完全良好状态。健康的人要有强壮的体魄和乐观向上的精神状态，并能与其所处的社会及自然环境保持协调的关系和良好的心理素质。现代科学认为，疾病的发生在本质上都直接或间接与基因有关。从某种意义上说，人类疾病都是“基因病”！疾病的发生与基因有直接或间接的关系经典的单基因病：某个基因为点发生缺陷导致红绿色盲白化病

β地中海贫血

多基因病：设计多个基因及其调控，存在更多的环境因子之间的互作

高血压、糖尿病、骨质疏松、精神及神经病获得性基因病：病原微生物感染引发的（传染病）。肝炎、艾滋病病原微生物基因组与人类基因组相互作用的结果，都涉及基因结构与表达模式的改变β地中海贫血本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致组成珠蛋白的肽链有4种，即α、βγ、δ链，缺失或点突变可造成肽链的合成障碍,致使血红蛋白的组分改变。人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制,称为β0地贫;有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。9.1肿瘤与癌症概述

1.癌（cancer）：恶性肿瘤，是一群不受生长调控而繁殖的细胞。良性肿瘤,是一群仅局限在自己的正常位置，且不侵染周围其它组织和器官的细胞。良性肿瘤恶性肿瘤正常管状腺体细胞正常管状腺体细胞癌变的腺体细胞纤维状结缔组织包裹有转移能力的腺体癌变细胞正常细胞和癌细胞的培养血清生长因子正常细胞血清生长因子癌细胞培养天数细胞个数Deathfromcancer(2004)bycountry

SOURCE:OECDHealthData2004

OECD:OrganizationforEconomicCooperationandDevelopmentBreastcancerincidence(mostrecent)bycountry2.癌基因（oncogene）可分为两大类第一类：病毒癌基因（V-onc），编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。第二类：细胞转化基因（C-onc），它们能使正常细胞转化为肿瘤细胞，这类基因与病毒癌基因有显著的序列相似性。是细胞原癌基因的突变产物。原癌基因

proto-oncogene：调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因virusoncogenecellular-oncogene病毒癌基因V-oncDNA病毒包括乙型肝炎病毒、SV40和乳头瘤病毒、多瘤病毒、空泡型病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘病毒。RNA病毒主要是反转录病毒。反转录病毒致癌基因（retrovirusonc）可能是研究最多的病毒基因，它们能使靶细胞发生恶性转化。乙型肝炎病毒（hepatitisBviruses,HBV)、乳头瘤病毒(papillomaviruses)、腺病毒（adenoviruses)猴病毒（simianvirus40,SV40)疱疹病毒（herpesviruses)痘病毒(poxviruses)DNA病毒细胞转化基因（C-onc）表9-2RNA病毒Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉瘤病毒Roussarcomavirus，

RSV），研究证明它是一种反转录病毒，在接种给鸡后诱发肉瘤

p3391966年（85岁）获得诺贝尔奖。Rous反转录病毒颗粒的一般结构envgagpol反转录酶反转录病毒的侵染、整合与再包装整合再包装整合成原病毒，再包装成新病毒RNA在病毒颗粒带进来的反转录酶作用下，复制为DNA；在RNase作用下将RNA降解掉；以此DNA为模板，利用DNA聚合酶指导合成第二条DNA链；双链DNA整和到宿主细胞基因组中。被整合的反转录病毒DNA分子称为原病毒。原病毒指导病毒mRNA的合成利用宿主系统包装成新病毒颗粒。9.1.1反转录病毒的致癌基因RNA反转录病毒的类型

急性转化型

acute

非急性转化型

nondefectivevirusp341几天几周几年？几十年？急性转化型

acute这类病毒感染动物后，很短时间内就出现实体瘤或白血瘤带有癌基因，一般位于病毒基因组内部，也可位于基因组的3端，但不会插入结构基因内部具有体外转化细胞的能力缺陷型反转录病毒需辅助病毒的存在才能复制与表达。非急性转化型

Nondefectivevirus

不带有癌基因

依赖LTR中的强启动子作用原癌基因，诱发癌变感染较长时间后病毒才启动肿瘤发生。病毒的致瘤性并不依赖于它的癌基因，而是在于它激活了细胞内原癌基因的表达RNA反转录病毒的基因结构Gag:病毒外壳蛋白基因Pol:逆转录酶及整合酶基因；Env：病毒外膜糖蛋白基因LTRLTRv-onc基因的起源v-onc与c-onc在序列上有显著的相似性！

反转录病毒基因组中所带有的onc基因并非来自病毒本身，而是这些病毒在感染动物或人体之后获得的细胞原癌基因。这些动物或人原癌基因经病毒修饰和改造后，成为病毒基因组的一部分并具有了致癌性。LTRLTRGAGPOLENVLTRGAGPOLENVONCLTR细胞原癌基因大都是断裂基因，带有插入序列，而病毒的致癌基因往往是一个完整的没有断裂的读码框。断裂基因完整的没有断裂的可读框CellulargeneVirusgene肿瘤形成的机制：病毒感染引起宿主细胞原癌基因转变成癌基因是因为宿主细胞中存在有9.1.2原癌基因9.1.2原癌基因原癌基因:是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。

当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；

正常情况下表达水平很低;

被激活后，形成致癌性的细胞转化基因在很多情况下，原癌基因的结构可以发生变化，从而改变其转录活性，引起细胞分裂失控.点突变插入重排缺失扩增原癌基因产物的共同特征诱发一系列与细胞生长分化有关的基因表达，改变细胞的表型。这类基因有3中类型，6类功能：膜结合蛋白、可溶性蛋白、核蛋白蛋白激酶、生长因子、生长因子受体

GTP结合蛋白、核蛋白、其他原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：●与膜结合的蛋白，如src基因产物；●可溶性蛋白，如mos基因产物；●核蛋白，如myc基因产物。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：●蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）●生长因子类●生长因子受体类●GTP结合蛋白类，如Ras家族●核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族●未知功能类定量模型：

v-onc的表达失去控制，导致基因过量表达，过量表达导致肿瘤形成。如mos，sis，myc等。或者它们的表达不被关闭定性模型：

v-onc的蛋白产物性质的改变。如蛋白质的定位、或敏感性等。进而致癌。这些新的性状对细胞具有毁灭性的影响

v-onc为什么是致癌的呢？补充反转录病毒引起原癌基因活化fig9-4外显子123反转录病毒插入原癌基因失控的表达注意书上page340图9-4有问题见下页Page340123123123123c-mycexon1exon2exon3LTRLTRABCD正向：启动子插入：病毒与exon2、3一起转录反向：增强子插入,LTR增强子效应：病毒与exon2、3各自转录正向：增强子插入,LTR增强子效应：病毒与exon1、2、3各自转录LTRLTR远距离控制反转录病毒诱发c-myc基因活化的机制LTR的作用LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列（longterminalrepeat），含有强启动子序列，当LTR插入原癌基因启动子区域或邻近部位后，可从根本上改变基因的正常调控规律。LTR插入到c-myc5’上游启动子附近，使c-myc的转录水平大大增加。原癌基因除了可以被病毒激活之外，还存在其他的激活机制碱基缺失或单碱基突变基因扩增染色体重排蛋白质活性大大提高蛋白质未变化，但总量大大提高增强子功能使癌基因高效表达与强启动子基因相融合，提高癌基因表达效率

原癌基因原癌基因的激活机制9.1.4基因互作与癌基因表达1.染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。了解“基因领域”（geneterritory）：基因与基因之间的间隔距离Gene1Gene3Gene2基因领域过小基因领域足够大产生基因领域效应基因领域效应（geneterritorialeffect）：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低Gene1c-mycGene2强表达强表达不表达在Burkitt淋巴瘤中，第8号染色体c-myc基因发生重排消除了基因领域效应，转录活性增强Burkitt淋巴瘤基因重排基因领域效应消失肿瘤发生c-mycGene2强表达强表达Gene1重排2.原癌基因终产物对基因表达的影响①癌基因产物模拟生长因子，以自分泌的方式刺激细胞生长②癌基因产物模拟生长因子受体，促进细胞分裂的信号③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。3.抑癌基因产物对原癌基因的调控抑癌基因产物能够抑制细胞的恶性增殖，抑癌基因被抑制，原癌基因就活跃表达，引起细胞癌变1990年，科学家首次发现p53是一个肿瘤抑制基因。缺失该基因时，患Li-FraumeniSyndrome。此外，病人极易患乳腺癌，脑癌和白血病。4.外源信号对原癌基因表达的影响。细胞外信号（包括生长因子、激素、神经递质、药物等）作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系统或其它直接途径被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶的活化，对转录因子进行修饰，然后激活一系列基因转录。9.2HIVHIV—Thehumanimmunodeficiencyvirus

（人类免疫缺陷病毒）诱发人类获得性免疫缺损综合症(acquiredimmuno-deficiencysyndrome)HIV病毒粒子的形态结构HIV基因组及其编码的蛋白HIV的复制P24CapsidproteinP18Matrixprotein一、HIV病毒粒子的形态结构糖蛋白糖蛋白反转录酶内膜基质蛋白质膜核衣壳蛋白二、HIV基因组及其编码的蛋白编码病毒的核心蛋白编码反转录酶、整合酶和蛋白酶编码外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplicationFig9-13

GAGgene-p55p17:innersurfacep24:nucleocapsidp9:nucleocapsidassociatedwithRNA核衣壳Polymerase(reversetranscriptase)2.Integrase3.Protease(cutspolyproteins)

POLgeneMembrane:hostderivedTwoglycoproteins:gp160gp120andgp41gp41isfusogenthatspansthemembranegp120gp41ENVGenecoding第三节乙型肝炎病毒——HBV一、HBV基因组结构双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5′端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定，3.2Kb，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的50～80%两条链互补区两侧各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2二、HBV的复制dsDNA,不是通过半保留复制方式复制，而是通过反转录形式第四节SARS病毒SevereAcuteRespiratorySyndrome（SARS）WHO于2003年2月将本次发生的非典型肺炎定名为“SARS”（严重急性呼吸综合征）。SARS是由一种冠状病毒科（Coronaviridae）的病毒引起一、冠状病毒冠状病毒粒子呈不规则形状，直径约60-220nm。病毒粒子外包着脂肪膜，膜表面有三种糖蛋白：刺突糖蛋白（S，SpikeProtein，是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点）；小包膜糖蛋白（E，EnvelopeProtein，较小，与包膜结合的蛋白）；膜糖蛋白（M，MembraneProtein，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成）。少数种类还有血凝素糖蛋白（H