《药理学》传出神经系统药理

P传出神经系统药理医科大学药理学系

1重症肌无力病因：最经典的自身免疫性疾病，由自身抗体（AChR抗体）介导，在细胞免疫和补体参与下，突触后膜的AChR被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力。胸腺中的“肌样细胞”具有AChR的抗原性，对AChR抗体的产生有促进作用。

治疗：胸腺切除免疫抑制剂AChE抑制剂2PP3P自主神经系统(autonomicnervoussystem)运动神经系统(somaticmotornervoussystem)4PPHARMACOLOGYQPLI5P6P递质与受体-递质（transmitter）乙酰胆碱(ACh)去甲肾上腺素(NE、NA)7P德Loewi(1921)8P9P10P11P递质与受体-受体（receptor）乙酰胆碱受体M受体（M1、M2、M3、M4、M5）N受体（NN、NM）肾上腺素受体α受体（α1A,α1B,α1C,α2A,α2B,α2C）β受体(β1,β2,β3)12P受体功能与分子机制-M受体

自主神经节

CNS、胃壁细胞窦房结、房室结、心肌外分泌腺、平滑肌、内皮CNS等神经系统M2M4M1M3M5AChACh（+）Gq/11PLCIP3、DAG↑(-)

GiACcAMP↓

细胞膜去极化[Ca2+]i↑K+通道抑制

中枢兴奋胃酸分泌胃肠活动↑自主神经节除极化抑制Ca2+通道激活K+通道心脏抑制神经抑制腺体分泌平滑肌收缩血管扩张13P受体功能与分子机制-N受体14P受体功能与分子机制-α、β受体α1

Gqα2

Giβ1β2

Gsβ3IP3DAG

PLC+PLDPLA2（-）AC（+）AC

cAMP↓cAMP↑平滑肌收缩汗腺分泌肝糖原分解胃肠平滑肌舒张脂肪分解心脏兴奋平滑肌舒张糖原、脂肪分解15P传出神经系统的生理功能交感副交感双重支配及优势支配交感副交感效应往往相反α与β效应往往相反16P传出神经系统药物的基本作用直接作用于受体:

激动药、阻断药（拮抗药）影响递质影响递质释放(麻黄碱、间羟胺）影响递质转运与贮存（利血平）影响递质转化

17P药物分类拟似药胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药肾上腺素受体激动药拮抗药（受体阻断药）胆碱受体阻断药胆碱酯酶复活药肾上腺素受体阻断药18临床实例思考胃肠术后肠胀气、尿潴留青光眼叙利亚化学武器事件请思考：原因、治疗原则与可选药物19PP拟副交感神经药parasympathomimetics20PM受体激动药-乙酰胆碱心血管系统血管舒张：M3-R，NO，减少NA释放心脏：负性频率、负性传导、负性肌力平滑肌（泌尿道、消化道、呼吸道）：

收缩眼

缩瞳腺体

分泌21P生物碱类M受体激动药-毛果芸香碱

pilocarpine药理作用眼缩瞳降眼压调节痉挛腺体促进唾液腺、汗腺分泌22P23PPHARMACOLOGYQPLI24PM受体激动药-毛果芸香碱临床应用青光眼（1%～2%溶液）虹膜炎口腔干燥不良反应与禁忌症25P其他胆碱酯类M受体激动剂共同特点：水解较慢，作用时间较长；禁用于支气管哮喘、冠脉缺血、溃疡病氯贝胆碱－术后腹气胀尿潴留卡巴胆碱-青光眼、术后腹气胀尿潴留醋甲胆碱-口腔黏膜干燥症26P其他生物碱类M受体激动药毒蕈碱(muscarine)

-毒理意义：M症状抢救：阿托品27P28PN受体激动药-烟碱（nicotine）对NN、NM选择性低作用广泛复杂，对NN有兴奋、抑制双重作用29P抗胆碱酯酶药

和胆碱酯酶复活药30P31P32P抗胆碱酯酶药

Anticholinesteraseagents易逆性难逆性33P34P易逆性抗胆碱酯酶药药理作用眼-缩瞳、调节痉挛、降眼压平滑肌兴奋-胃肠、支气管、输尿管骨骼肌兴奋腺体(支气管、泪、汗、唾液、胃）分泌心血管作用35P易逆性抗胆碱酯酶药临床应用重症肌无力术后腹气胀尿潴留青光眼对抗竞争性肌松药过量中毒Alzheimer’sdisease36P易逆性抗胆碱酯酶药

-新斯的明（neostigmine）作用选择性：骨骼肌＞胃肠平滑肌抑制神经肌肉接头AChE，使ACh作用时间延长直接兴奋NM受体促进运动神经末梢释放ACh37P易逆性抗胆碱酯酶药

-新斯的明（neostigmine）临床应用：重症肌无力：口服、皮下或肌注,避免过量致“胆碱能危象”术后腹气胀、尿潴留阵发性室上性心动过速竞争性肌松药过量中毒38P易逆性抗胆碱酯酶药

-新斯的明（neostigmine）体内过程季胺类，口服吸收差，不易进入中枢被血浆ChE水解灭活不良反应胃肠兴奋致恶心呕吐腹痛腹泻等胆碱能危象：剂量过大胆碱过度堆积所致中毒症状（包括M、N症状）解救药：阿托品、筒箭毒碱39P其他易逆性抗胆碱酯酶药重症肌无力吡斯的明（pyridostigmine）作用慢、弱、久依酚氯铵（edrophoniiumchloride）作用快、短诊断重症肌无力鉴别抗AChE药不足或过量40P其他易逆性抗胆碱酯酶药青光眼毒扁豆碱（physostigmine）：作用快、强、久（1-2d），刺激性大叔胺类，可进入中枢，吸收后全身毒性反应大地美溴铵（demecariumbromide）缩瞳、降眼压作用久（＞1周）中枢作用-Alzheimer’sdiseaseDonepezil、Rivastigmine、Tacrine41P难逆性抗胆碱酯酶药

-有机磷酸酯类organophosphates中毒机制：AChE持久失活，ACh大量积聚P-O以共价键结合，形成的磷酰化AChE难以水解“老化”（几分钟～几小时）磷酰化AChE烷氧基断裂单烷氧基磷酰化AChE（更稳定）42P43P有机磷酸酯类-中毒表现

急性中毒（acutecholoinergiccrisis)胆碱能神经突触（轻度中毒）M样症状：眼、腺体、平滑肌、心N样症状：自主神经综合效应胆碱能神经肌肉接头（中度中毒）骨骼肌：抽搐、震颤、肌无力、肌麻痹中枢神经系统（重度中毒）先兴奋后抑制慢性中毒44P

防治预防治疗迅速消除毒物：清洗皮肤、洗胃尽早足量反复使用解毒药物阿托品（化）-消除M症状胆碱酯酶复活药-复活AChE45P胆碱酯酶复活药药理作用及机理使被有机磷酸酯结合的AChE复活季胺N+与磷酰化AChE阴离子部位以静电引力结合=N-OH与磷酰化AChE的磷原子结合生成磷酰化AChE-解磷定复合物磷酰化解磷定+AChE与游离的有机磷酸酯结合，促其排出46P胆碱酯酶复活药临床应用内吸磷、马拉硫磷、对硫磷＞敌百虫、敌敌畏＞乐果骨骼肌＞自主神经系统＞CNS早期、反复、与阿托品合用47P胆碱酯酶复活药常用药物碘解磷定（pralidoximeiodide，PAM）不稳定、必须静脉给药氯解磷定（pralidoximechloride，PAM-Cl）稳定，可肌注双复磷48P胆碱受体阻断药Cholinoceptorblockers49P胆碱受体阻断药依选择性分：M受体阻断药NN受体（神经节）阻断药NM受体阻断药依用途分：平滑肌解痉药神经节阻断药骨骼肌松弛药中枢抗胆碱药50P

M受体阻断药

阿托品山莨菪碱东莨菪碱阿托品的合成代用品51P阿托品（atropine）药理作用机制M受体选择性阻断剂对M受体选择性高，对M受体亚型选择性低52P阿托品（atropine）药理作用腺体抑制分泌眼扩瞳、升眼压、调节麻痹平滑肌

松弛、解痉胃肠道＞尿道、膀胱＞胆管、输尿管、支气管痉挛的括约肌53P阿托品（atropine）药理作用心血管系统心率：治疗量减慢心率，与M1阻断有关较大剂量加快心率，与M2阻断有关房室传导：加快血管与血压：扩张小血管CNS：随剂量增加先兴奋，后抑制54P阿托品（atropine）临床应用：解除平滑肌痉挛制止腺体分泌（麻醉前给药、盗汗流涎症）眼科：虹膜睫状体炎验光配镜、检查眼底缓慢型心律失常抗休克-感染性、中毒性休克解救有机磷酸酯类中毒55P阿托品（atropine）不良反应选择性低，当某一种作用作为治疗作用时，其他的作用则成为副作用剂量增加，可出现中毒症状（MN中枢）中毒解救：排毒：洗胃、导泻毒扁豆碱1～4mg（儿童0.5mg)缓慢iv地西泮其他对症治疗:人工呼吸、降体温56P57P其他M受体阻断药东莨菪碱（scopolamine）中枢抑制作用强用于麻醉前给药、晕动病、妊娠呕吐、放射病呕吐帕金森病山莨菪碱（anisodamine）一般药理作用弱于阿托品对血管痉挛的解痉作用选择性高用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛58P阿托品的合成代用品合成扩瞳药-短效后马托品、托吡卡胺等合成解痉药季胺类（如溴丙胺太林）：口服吸收差，宜饭前服用。可减少胃肠活动及胃酸分泌，用于消化性溃疡、胃肠泌尿道痉挛、遗尿等叔胺类（如贝那替秦）：口服易吸收，有中枢安定作用，用于伴焦虑症的溃疡病人59P阿托品的合成代用品选择性M1受体阻断药哌仑西平、替仑西平心、眼、腺副作用小，无中枢作用用于消化性溃疡、支气管阻塞性疾病60P

胆碱N受体阻断药61P神经节（NN受体）阻断药美卡拉明（mecamylamine）、樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）对交感副交感神经都有阻滞作用，综合效应依优势神经支配而定用于控制性降压、主动脉瘤手术62P神经肌肉阻滞药（骨骼肌松弛药

skeletalmuscularrelaxants)除极化型肌松药琥珀胆碱非除极化型肌松药筒箭毒碱63P除极化型肌松药与NM受体结合，除极作用较ACh持久，阻断ACh与NM受体的结合及激动效应特点：肌松前有短时肌束颤动易快速耐受抗胆碱酯酶药不能拮抗其效应，反而加强之治疗量无神经节阻滞作用64P除极化型肌松药-琥珀胆碱

suxamethonium药理作用静注10-30mg后：高峰短暂肌束颤动松弛消失肌松顺序：颈部肩胛腹部四肢肌松效果颈部、四肢