PD1癌症免疫治疗

PD1癌症免疫治疗第1页/共13页PD-1简介1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没有研究出它在免疫调节的作用。1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1（又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。截至到目前，短短的三年间，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物第2页/共13页PD-1是什么？PD-1全称程序性死亡受体1（programmeddeath1），是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-L1全称程序性死亡受体-配体1（programmedcelldeath-Ligand1），是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。第3页/共13页T-细胞的免疫应答机制T细胞活化的条件（双信号激活）信号1：TCR-Ag-MHC三元体的形成，在此过程中，CD3分子将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。信号2：CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增强了T细胞与APC间的粘附作用；同时向T细胞传递协同刺激信号，使之活化并产生多种细胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如无第二信号，则T细胞处于不应答状态。第4页/共13页PD-1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答和负性调控方面发挥着重要作用。第5页/共13页肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。第6页/共13页PD-1免疫疗法最新研究第7页/共13页Tecentriq

(atezolizumab)

Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的PD-L1抗体药物。Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。第8页/共13页Keytruda

（Pembrolizumab）

Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂，是PD-1的细胞通路的第一个被批准的药物。目前被批准治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR实体瘤。

第9页/共13页Opdivo

（nivolumab）

Opdivo是一个人程序死亡受体-1（PD-1），适用为阻断抗体治疗。目前可用于治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞瘤、尿路上皮癌。第10页/共13页仍待解决的问题虽然PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些问题。除了癌细胞会使用PD-1进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用PD-1来避免被T细胞攻击，一旦这个PD-1阻