抗凝药物的试验室监测进展全文

抗凝药物的实验室监测进展（全文）抗凝药物是血栓防治的基石，其主要机制是通过降低血中凝血因子水平或拮抗因子Ha和（或）Xa以阻止凝血效应放大，缓解高凝状态，避免纤维蛋白栓子形成，而抗凝治疗成功的关键在于有效抑制病理性凝血活化的同时还能维持机体生理性止血能力。在临床实践中，高龄、肝肾损害、低体重或肥胖、药物代谢基因多态性、联合用药等因素对药代动力学的干扰都会影响抗凝治疗的有效性和安全性。此外，如何降低接受有创检查、手术和溶栓治疗的患者紧急停药后的出血风险也是临床关注的热点［1,2］。随着实验室监测技术的不断完善，利用凝血功能实验评估抗凝疗效和出血风险已成为帮助临床医生合理用药、调整治疗方案的重要手段。合理的实验室监测需明确三个问题：哪些接受抗凝治疗的患者需要进行实验监测？哪些实验室指标可以用于抗凝监测？如何理解实验监测数据？本文将结合临床实践中普遍存在的问题，对近年来的抗凝监测相关研究进行汇总，就抗凝药物监测的临床指征、应用和评价规则综述如下。1抗赛药物的发展历史抗凝药物的发展是一个从多靶点到单靶点、从间接起效到直接起效的优化历程［3］。1916年，美国约翰霍普金斯大学的学者们发现了一种能使小牛出血的物质，并最终在1918年从肝脏中提炼出肝素（heparin）。1937年，瑞典和加拿大的科学家们成功提纯了肝素，并开始用于血栓性疾病的治疗中。1941年前后，威斯康星州立大学的KarlPaulLink合成了具有抗凝血作用的"双香豆素"。1948年，茉丙酮香豆素开始作为灭鼠药被广泛应用，这种香豆素衍生物被命名为华法林(warfarin)。1954年，美国食品药品监督管理局批准了华法林用于术后血栓预防。1971年，V.V.Kakkar首创了小剂量肝素的治疗方式，将静脉血栓发生率从26%降至4%。1978年，低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)取得抗栓药物专利。到了1982—1985年间，利用LMWH预防外科手术患者静脉血栓已逐渐形成共识。至21世纪初，单一靶点的磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐芦定及新型口服抗凝药陆续应用于临床。与传统抗凝药物相比，这些新型抗凝药的抗干扰能力更强、药代动力学也愈加稳定。2抗凝药物的^类抗凝药物按照作用目标可分为多靶点(如华法林和肝素类药物等)和单靶点(如Ha抑制剂和Xa抑制剂)药物。但在临床上，人们更习惯将抗凝药物按照口服给药和胃肠外给药分为两大类，前者包括维生素K拮抗剂(vitaminKantagonists,VKAs)和非维生素K拮抗口服抗凝药(non-vitaminKantagonistoralanticoagulants,NOACs),后者包括普通肝素(unfractionatedheparin,UFH)、LMWH、磺达肝癸钠、比伐芦定和阿加曲班等(表1)。口服抗凝药由于服药方便，多作为血栓急性期后的长期治疗和预防用药，适合长期抗凝治疗的患者；而胃肠外抗凝药由于起效快，主要用于血栓急性期的治疗、血栓复发的预防、围术期的预防及血运重建期间的早期治疗［3,4］。表1主要抗凝药物的分类及机制口」—梅■■权海利二'I或h闪••冏胃也除Mil”什本K施幅性我曲帆「的何体小斑t所喊出国fII^1KX-5-1 Jn抗置：7件用沙用1 ；■\.L：j；rX□阳・*用-'i-cj.v-j'if\"1*1l'A□毗次”步’；上精飞:、同rXii由比制制的m阱■田州.，化%n庄油忆；I「Un叫轼”皖艮桁米四.削1，田同’巾通出相希门户胃虹维看0..:Uh帽n.fKa 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研究验证，美国胸科医师协会(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)［21］和欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)［22］的指南认为，UFH的治疗范围应与本地医学实验室所使用的APTT检测系统相关，不推荐使用固定的APTT秒数作为UFH治疗靶值。此外，低剂量UFH虽然在临床上使用颇为广泛，但由于出血风险较小，不需进行APTT监测。容易被忽视的问题是，患者血浆中AT的活性及水平是否存在缺陷也是肝素类药物能否产生预期抗凝效应的重要影响因素，AT缺乏患者的UFH抗凝疗效无法达到预期，血浆肝素浓度与APTT之间的关联性较差。LMWHLMWH由于安全性高，年龄、性别、体重等对LMWH药效动力学影响小，在多数情况下有可预期的疗效和安全性，无须常规监测。在特殊临床情况下，可使用anti-FXa评估抗凝效果和安全性。监测LMWH的适应证包括（但不限于）妊娠期、肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）、严重出血或出血倾向、肥胖、低体重（男性＜57kg,女性＜45kg）等［21］。在对发生急性静脉血栓的孕妇进行治疗时，可考虑在给药初期进行anti-FXa监测，通常血浆中anti-FXa峰值出现在皮下注射LMWH的4h后，谷值出现在下一次LMWH给药前。在治疗开始的第1个月，每天2次给药的峰值应为0.6〜1.0IU/ml,每天1次给药的峰值应为1.0〜2.0IU/ml。如孕妇心脏安装了机械瓣膜，使用调节量的LMWH，则需通过测定anti-FXa以调整LMWH达到峰值。应用预防剂量LMWH对孕妇进行血栓预防时，无须常规监测［23］。由于LMWH需经由肾脏清除，肾功能受损可导致LMWH在血中蓄积，肾功能不全患者的肌酐清除率与anti-FXa之间呈负相关。对于非ST段抬高型心肌梗死患者，虽然无须常规监测anti-FXa,但如患者的肾小球滤过率为15〜30ml-min-1-1.73m-2或体重＞100kg时，则需要监测［24］。同样，LMWH应用于病情稳定的癌症患者有较高的安全性，但对于晚期患者（特别是合并多器官功能障碍），anti-FXa有助于及时进行剂量调整、降低患者出血风险。有限的数据显示，合并严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的癌症患者，基于安全性的考虑，建议根据anti-FXa（峰值和波谷）进行剂量调整［25］。需注意的是，LMWH有一定的异质性，各种LMWH由于采用不同工艺制备，平均糖链长度不同（糖链较长的LMWH的半衰期更短），在药代动力学和药效学方面存在差异，因此在针对不同类型LMWH监测时，要校准anti-FXa检测系统的标准曲线。磺达肝癸钠磺达肝癸钠（fondaparinux）是人工合成的单靶点抗凝药，通过改良天然戊糖结构，显著增加对抗凝血酶的亲和力，对因子Xa的抑制有高度选择性。生物利用度为100%,血药浓度达峰时间小于2h,半衰期17〜21h,具有线性、剂量依赖性的药代动力学特性，抗凝效应可预测，通常无须实验室监测。在非ST段抬高型心肌梗死患者［24］、妊娠期［21,23］给药时，磺达肝癸钠根据体重进行剂量调整，同样无须监测。需注意的是，磺达肝癸钠64%〜77%以原型经肾脏排泄，老年和肾损害患者对磺达肝癸钠的消除能力减低，因此可酌情监测肾功能以指导药物剂量的调整。02直接凝血酶抑制剂因子na（即凝血酶）是凝血共同途径下游的关键蛋白，主要功能是将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时还可通过激活因子XI以放大凝血效应，有效拮抗因子na可直接且高效抑制凝血活化。以胃肠外方式给药的比伐芦定和阿加曲班的半衰期都很短，在不同临床治疗背景下要采用不同的监测手段，如常规剂量治疗时用APTT监测，在PCI中使用负荷剂量时用ACT监测［26,27］。阿加曲班阿加曲班是人工合成的左旋精氨酸的哌啶竣酸衍生物，对na有高度选择性，