药物化学6-8课件

第六讲消化系统药物第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第二节止吐药第三节促动力药第四节肝胆疾病辅助治疗药物一、肝病辅助治疗药二、胆病辅助治疗药1一、组胺H2受体拮抗剂西咪替丁，雷尼替丁等二、质子泵抑制剂奥美拉唑，兰索拉唑等第一节抗溃疡药21.西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美，TagamentN-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1-H-4-咪唑基)-甲基]硫基]-乙基]胍胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命3水解性：水解产物氨甲酰胍胍42.雷尼替丁RanitidineN’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐5其它H2受体拮抗剂噻唑环母核7H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团8H2受体拮抗剂的晶型问题西咪替丁有A、B、C、Z、H等多种晶型,从有机溶剂中得A型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，mp.139～l44℃。用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。mp.136～l44℃，影响质量和疗效。雷尼替丁盐酸盐易潮解，其晶形、熔点与结晶条件有关。从异丙醇中析出结晶的熔点为143-144℃；从乙酸乙酯／乙酸中析出结晶的熔点为135-136℃。9H2受体拮抗剂的晶型问题法莫替丁按不同结晶条件可有A、B两种晶型。B型的表观密度为0.2g／ml，mp.150～l60℃，短小三菱棒状结晶；A型的表观密度为0.78g／ml，mp.167～l70℃，长针状结晶。B型的活性和疗效均优于A型。但A型结晶较稳定，在结晶时若处理不当，B型可转变成A型而出现混晶。成品中两种晶型的含量可用差示热量扫描法测定。10(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑3.奥美拉唑（质子泵抑制剂）11奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

12亚砜化合物的光学活性

硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性奥美拉唑S-左旋体有活性，药用外消旋体

13奥美拉唑的理化性质水溶液中不稳定，对强酸也不稳定一般做成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定弱酸性弱碱性14作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)15作用机制：质子泵不可逆抑制剂药物与质子泵以S-S键共价结合16其它质子泵抑制剂具有三个部分兰索拉唑潘妥拉唑吡啶环亚磺酰基苯并咪唑环17质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌希望得到可逆的质子泵抑制剂18第二节止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药

5-HT3受体拮抗剂195-HT3受体拮抗剂典型药物:昂丹司琼Ondansetron,奥丹西隆,枢复宁影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道,特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射.20结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one

13458921光学活性咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大*22类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。23基本药效结构(Pharmacophore）与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心24Metoclopramine多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮Domperidone,外周性多巴胺D2受体拮抗剂西沙必利Cisapride,通过乙酰胆碱起作用以及抗生素类的红霉素等第三节促动力药251.甲氧普胺Metoclopramide,胃复安，灭吐灵结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用具有中枢锥体外系的副作用262.西沙必利Cisapride,普瑞博思苯甲酰胺衍生物,甲氧普胺衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧药用其顺式的两个外消旋体27同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用28不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡

2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可待进一步全面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用29新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride无导致尖端扭转性室性行动过速的电生理特征依托必利莫沙必利303.多潘立酮Domperidone,吗丁啉苯并咪唑的衍生物31与甲氧普胺比较本品的极性较大，不能透过血脑屏障,较少中枢副作用;较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂;止吐活性较Metoclopramine小32吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它第七讲非甾体抗炎药331.保泰松3，5-吡唑烷二酮结构用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应肝脏及血象不良影响体内的代谢物羟布宗具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小34酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液35Phenylbutazone的构效关系362.吲哚美辛消炎痛吲哚乙酸类酸性,水解性强力镇痛消炎药毒副作用较严重同类药物:齐多美辛吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代抗炎作用比吲哚美辛强，且毒性较低373.布洛芬芳基烷酸类:酸性a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸活性异构体为S（+）体体内消旋R（-）体在体内可以转化为S（+）体无论服用哪种异构体，主要代谢产物为S（+）-构型两种异构体生物活性等价在其它芳基丙酸中也能被观测38萘普酮非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活同类药物394.吡罗昔康

炎痛昔康苯并噻嗪结构酸性:烯醇羟基类似药物404.塞来昔布Celebrex西乐葆苯磺酰胺结构COX-2选择性抑制剂胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少对磺胺过敏的病人禁用上市后监督心血管安全性

2004年9月罗非昔布因临床试验中发现心血管风险显著增加而被召回痛定思痛的选择41第八讲抗肿瘤药烷化剂抗代谢物

抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物

42第一节生物烷化剂定义在体内形成缺电子基团（正电荷基团），与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶）中的富电子基团（负电荷基团）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的化合物副作用属于细胞毒类药物,产生如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等许多严重的副反应43载体部分烷基化部分结构通式烷基化部分：产生烷基化作用的功能基。载体部分：改善药代动力学性质如体内的吸收、分布等。1.氮芥类烷化剂44溶肉瘤素：虽然部位定向方面并不成功，但仍被广泛应用氮甲：毒性降低，选择性有所提高，可口服，体内代谢为溶肉瘤素而起作用。对氨基进行酰化常常是用来降低药物毒性的方法之一氨基酸作载体45激素有亲器官作用，且某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体。磷雌氮芥：即磷酸雌莫司汀，以雌二醇为载体，主要用于治疗前列腺癌，选择性提高。甾体激素作载体46拨尼莫司汀Prednimustine拨尼莫司汀：氢化拨尼松C-21羟基和苯丁酸氮芥的羧基成酯后得到，用于治疗恶位性淋巴瘤、慢性淋巴细胞型白血病，选择性好，毒性比苯丁酸氮芥小。47嘧啶作载体嘧啶是核酸的组成部分。多潘：即乌拉莫司汀，广谱，疗效高

胸腺嘧啶氮芥：对卵巢癌疗效好。48环磷酰胺癌得星吸电子的环状磷酰胺内酯结构前药原理体内在肝脏中转化为四羟基环磷酰胺起作用选择性提高在正常组织中进行酶催化代谢生成无毒化合物，即酶促去毒作用。肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶而代谢生成具细胞毒性化合物。492.亚硝基脲类具有β－氯乙基亚硝基脲结构，广谱抗肿瘤活性。易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。卡莫司汀50将卡莫司汀结构中的一个β-氯乙基用其他基团代替：亲脂性下降，扩大抗瘤谱。引入糖载体，提高对某种器官的亲和力和选择性洛莫司汀链佐星氯尿霉素51白消安1～8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能的烷化剂甲磺酸酯基是良好的离去集团，生成的正碳离子可以与DNA中的鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。

3.甲磺酸酯类52顺铂顺氯铂氨,Cisplatin稳定性--干燥固体室温下，对光和空气不敏感，可长期贮存。加热至170℃时即转化为反式异构体。溶解度降低，颜色发生变化至270℃熔融,分解成金属铂。4金属铂配合物53稳定性-水溶液水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式水解物聚合成低聚物无抗肿瘤活性且有剧毒低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险54

卡铂碳铂理化性质、抗瘤活性和抗瘤谱与Cisplatin类似但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低但仍需静脉注射给药55新一代的铂配合物的抗肿瘤药物：第一个对结肠癌有效的铂类化合物第一个上市的手性抗肿瘤铂配合物与Cisplatin无交叉耐药有较好的口服吸收活性与Cisplatin不同的剂量限制性毒性。奥沙利铂

**561.氟尿嘧啶利用生物电子等排原理以卤原子代替氢原子胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）抑制剂氟的体积与氢几乎相等,从分子水平代替正常代谢物

C-F键特别稳定，阻碍了进一步的代谢过程尿嘧啶第二节抗代谢药物57结构改造N-取代衍生物，均为5-FU的前药作用特点与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。58

尿嘧啶的4位氧被氨基取代，得胞嘧啶衍生物,亦有较好的抗肿瘤作用。

盐酸阿糖胞苷：59阿糖胞苷体内易酶促失活口服进入肝脏被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷），连续静脉滴注效果较好。将氨基用链烃基酸酰化，可减轻脱氨，如依诺他啶。环胞苷：阿糖胞苷的合成中间体，稳定性↑，时效↑，效果↑，副作用↓。602.巯嘌呤6-MP水溶性不好引入磺酸钠基团得到溶癌呤水溶性增加选择性提高溶癌呤的选择性

溶癌呤在巯基化合物和酸性介质中选择性分解,释放出6-MP发挥作用.由于肿瘤组织比正常组织酸性高，巯基化合物含量也高，故溶癌呤的选择性比6-MP好。613.甲氨蝶呤Methotrexate，MTX叶酸62叶酸的拮抗剂甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶的亲合力比二氢叶酸强1000倍，二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂，抑制四氢叶酸合成。中毒解救-亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救亚叶酸钙与甲氨蝶呤合用，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用，但不降低肿瘤活性

63一、多肽类抗生素放线菌素D博莱霉素二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌第三节抗肿瘤抗生素641.放线菌素D:多肽类抗生素更生霉素母核通过羧基与多肽侧链相连652.博莱霉素:多肽类抗生素

争光霉素水溶性碱性糖肽类抗生素临床用的是混合物,以A-５,A-２和B-２为主要成分国产的平阳霉素是博莱霉