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文档简介
Incretinbasedtherapy:what’snew?
走进基于肠促胰素治疗新时代走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第1页世界范围内糖尿病防治形势依然严峻
InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesAtlas.6thedition.北美和加勒比中东和北非欧洲西太平洋中美/南美洲非洲东南亚37M24M20M35M56M72M138M单位:百万(M)全球患病数:3.82亿患病率:8.3%走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第2页1.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志.(11);增刊2:1-562.Ningetal.JAMA.;310(9):948-59.3.onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlas患病率(%)(年)1980198619940.671.042.284.59.71064208
最新IDF糖尿病地图:中国糖尿病患者近1亿!中国2型糖尿病患病率不停上升糖尿病患病率:11.6%糖尿病前期患病率:50.1%走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第3页驱动医生降糖药品选择关键原因Source:NovoNordisksponsoredmarketresearch,conductedbyInterbrandHealth.January6,全球医生降糖药品处方主要驱动原因降低HbA1c能力安全性高能够提供体重降低获益低血糖事件发生少药品进入报销范围性价比高使用简便改进β细胞功效患者依从性延缓增加药品治疗时间降低心血管风险/血压患者正向反馈患者喜好几乎不需要提供患者支持走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第4页新型糖尿病治疗药品不停涌现——肠促胰素类药品问世动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第5页1960
GLP-1被发觉发觉exendin-41930198019701990发展为治疗2型糖尿病药品定义促胰素确定促胰岛素分泌效应命名‘肠-胰岛轴’肠促胰素及肠-胰岛轴深入被定义肠促胰素治疗临床药品获批*上市1987GLP-1发觉25周年基于肠促胰素治疗发展经历了80多年走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第6页当前及未来上市肠促胰素产品(中国)诺和力®利拉鲁肽NN百泌达®
艾塞那肽BMS+AZGLP-1RADPP-4i欧唐宁®
利格列汀Lilly+BI尼欣那®
阿格列汀Takeda谊生泰上海华谊利司那肽SanofiBydureonBMS+AZ利格列汀+二甲双胍Lilly+BI阿比鲁肽GSK杜拉鲁肽EliLiily利格列汀+EmpagliflozinLilly+BI维格列汀+二甲双胍Novartis沙格列汀+二甲双胍BMS+AZ西格列汀+辛伐他汀MSD阿格列汀+二甲双胍Takeda阿格列汀+艾可拓Takeda捷诺维®西格列汀MSD安立泽®沙格列汀BMS+AZ佳维乐®维格列汀Novartis捷诺达®西格列汀+二甲双胍MSD走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第7页展望肠促胰素治疗领域未来GLP-1受体激动剂在指南中取得更多必定人们对GLP-1类药品逐步熟悉各国际指南充分必定肠促胰素在T2DM治疗中地位未来全球拥有极为丰富肠促胰素药品选择关于肠促胰素类药品胰腺安全性争议日趋明朗——FDA&EMA最新申明走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第8页GLP-1RA与DPP-4i都是二甲双胍之后治疗选择DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制剂;GLP-1RA,GLP-1受体激动剂;SU,话磺脲类;TZD,噻唑婉二酮类SUTZDDPP-4iGLP-1RA基础胰岛素疗效(↓HbA1c)高高中等高最高低血糖风险中度低低低高体重作用升高升高中性降低升高主要不良反应低血糖水肿心衰骨折较少胃肠道反应低血糖InzucchiSEetal.Diabetologia
;55:1577–1596走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第9页GLP-1受体激动剂在降糖之外含有更多有益作用胰岛素分泌1,2胰岛素生物合成1,2β细胞葡萄糖敏感性2胰高糖素分泌2CV,心血管GLP-1RA,GLP-1受体激动剂;T2DM,2型糖尿病1.VilsbøllT&GarberAJ.DiabetesObesMetab;14(suppl2):41–49;2.BaggioLL&DruckerDJ.Gastroenterology;132:2131–2157心血管功效血糖管理体重下降延缓胃排空1,2饱腹感1,2食物摄入1,2动物模型心肌功效和存活率1,2改进心血管危险原因生物标志物1,2收缩压1走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第10页AACE:深入推荐GLP-1RA作为仅次于二甲双胍首要选择AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.;19:327-36走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第11页热点话题:
GLP-1受体激动剂都一样吗?
GLP-1RA间差异会带来什么影响?结构及研发原理存在差异药代动力学差异效应机制差异抗体生成及注射部位反应不一样作用时间及注射方案不一样降糖效应不一样走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第12页不一样GLP-RA产品结构及研发原理差异NatRevEndocrinol.Dec;8(12):728-42更换氨基酸位置:艾塞那肽/利司那肽锌等化学制剂:Taspoglutide2.4h1.5~4.5h2~3min>24h13h与大分子结合:阿必鲁肽/Dulaglutide脂肪酸连:利拉鲁肽微囊技术:艾塞那肽-LAR16-碳脂肪酸DPP-4GLP-1艾塞那肽利司那肽走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第13页基于结构GLP-1受体激动剂分类利拉鲁肽*阿必鲁肽艾塞那肽*利司那肽艾塞那肽OWDulaglutideSemaglutideDPP-4抑制剂基于人GLP-1结构基于Eexendin-4结构走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第14页结构差异决定其免疫原性不一样:利拉鲁肽引发抗体发生率更低1.LiraglutideSPC;2.DeFronzoetal.DiabetesCare;28:1092–100;2.Christensenetal.IDrugs;12:503–13;3.Ratneretal.DiabetMed;27:1024–32抗体生成患者百分比(%)利拉鲁肽抗体并不影响其疗效产生抗体患者倾向于发生更多注射部位反应利拉鲁肽1
艾塞那肽2利司那肽3利拉鲁肽(GLP-1类似物):与人GLP-1序列含有97%同源性艾塞那肽(人工合成赫拉毒蜥唾液中一个蛋白质)与人GLP-1序列含有53%同源性LysLysLysLysLysLys利司那肽(基于Exendin-4结构):与人GLP-1序列含有50%同源性走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第15页抗体产生对个体HbA1C下降及耐受性影响抗体增加患者百分比(%)利拉鲁肽
艾塞那肽BID艾塞那肽OW平均HbA1C改变(%)无低滴度高滴度基线(%)
8.58.58.38.28.18.2n=38n=76n=75n=57n=35n=14n=148n=147低滴度抗体形成对降低HbA1C影响不大产生高滴度抗体个体,HbA1C患者改进效果略差6%患者产生高滴度抗体12%患者产生高滴度抗体LiraglutideSPC;ExenatideSPC;DiabetesCare;28:1092走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第16页利拉鲁肽*阿必鲁肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽DulaglutideSemaglutideDPP-4抑制剂长期有效GLP-1受体激动剂短效GLP-1受体激动剂基于药代动力学GLP-1受体激动剂分类走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第17页2型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽单次给药药代动力学1.Calaraetal.ClinPharmTher;2.Koltermanetal.AmJHealthSystPharm;3.Copleyetal.CurrDrugMetab;4.Linnebjergetal.BrJClinPharmacol;5.EMAAssessmentreportforByetta;6.Distilleretal.ADA;7.Liuetal.ADA;8.BeckeretalADA060120180240300360420480540600050100150200250300350艾塞那肽10µg皮下(腹部)n=25平均值+标准差
*艾塞那肽校正了分布容积生物利用度利司那肽很可能未校正生物利用度注射后时间(分钟)血浆浓度(pg/ml)艾塞那肽10µg皮下(大腿)n=25艾塞那肽10µg皮下(上臂)n=25利司那肽20µg皮下n=20走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第18页利拉鲁肽药代动力学(皮下给药,一天1次)Diabetologia.Feb;45(2):195-202;2.DiabetesCare.Aug;25(8):1398-404;3.Jacobsenetal.BrJClinPharmacol;4.BjerreKnudsenetal.JMedChem依据单独个体30个数据点模型拟合;箭头代表给药;个体曲线:3次给药后到达“稳态”;*校正了分布容积生物利用度药代动力学延长原因自聚作用(从注射部位迟缓吸收)与白蛋白结合(仅1-2%利拉鲁肽以游离肽形式存在于循环中)对DPP-4酶解作用稳定6,0002,000时间(天)212681044,0008,00091173151305μg/kg血浆利拉鲁肽(pM)药代动力学情况
给药:0.6-1.8mg一天1次
Cmax4,500pM(单次给药)
Tmax=9-12
小时
Vz/F*=11-17升
T½=11-13小时
非单一器官去除
利拉鲁肽不经尿液或粪便排泄;在体内完全降解走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第19页2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下给药药代动力学0.8mgQW(n=16)2.0mgQW(n=15)10μgBID(n=45)(单次给药)Druckeretal.TheLancet;ClinPharmacokinet.Jan;50(1):65-74几何平均值±第25-75百分位数范围*校正了分布容积生物利用度药代动力学情况
给药:2mg一周1次
Cmax(0-48h)50pg/ml(单次给药)
Tmax(0-48h)=2.1-5.1hrs(单次给药)
Vz/F*=28
升T½>24小时
肾小球滤过
在肾小管重吸收和以蛋白水解方式降解治疗期(一周1次给药)随访期05010015020025030035040045050012小时36912151821242701时间(周)血浆艾塞那肽(pg/mL)走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第20页分类药品半衰期达峰时间短效<24小时艾塞那肽BID1
2.4小时2小时利司那肽22.7~4.3小时1.25~2.25小时长久有效≥24小时利拉鲁肽313小时8~12小时Dulaglutide490小时24~48小时阿必鲁肽5,66~7天3~5天艾塞那肽OW77~14天6~7周不一样GLP-1RA药代动力学差异作用时间不断增加BID,一天2次;OW,一周1次1.Byetta®SummaryofProductCharacteristics,July2.Christensenetal.
IDrugs;12:503–133.Victoza®SummaryofProductCharacteristics,November4.Barringtonetal.
DiabetesObesMetab
;13:434–85.Bushetal.
DiabetesObesMetab;11:498–5056.Matthewsetal.
JClinEndoMetab;93:4810–177.Finemanetal.
ClinPharmacokinet;50:65–74走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第21页GLP-1RA依据药代动力学特点分为短效和连续作用两种KnopF.Oralpresentation.ADAGLP-1RA血药浓度GLP-1RA血药浓度利拉鲁肽Bydureon阿必鲁肽
艾塞那肽
利司那肽
012345678时间(天)连续作用短效走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第22页药代动力学差异决定药品作用时间及注射时间不一样
利拉鲁肽有效作用长达24小时注射时间范围:*07:00–09:00**17:00–19:00DiabetesCare.Oct;32(10):1880-6箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)利拉鲁肽浓度
(nmol/L)艾塞那肽浓度
(pmol/L)0246810***12141618202224一天内任意时间注射早、晚饭前1小时注射利拉鲁肽1.8mgOD艾塞那肽10µgBID走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第23页不一样GLP-1RA延缓胃排空作用差异NauckMA,etal.Diabetes.;60(5):1561-5.连续GLP-1刺激可能造成胃排空减慢快速耐受GLP-1[7-36氨基酸]抚慰剂GLP-1[pmol/l][pmol/l]胃容量[ml][ml]P<0.0001P<0.0001流食流食流食流食走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第24页LEAD-6研究:利拉鲁肽恶心发生率显著低于艾塞那肽
利拉鲁肽较艾塞那肽恶心连续时间更短图中数据是指暴露治疗患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群改变值预计治疗间差异***p<0.0001
***p<0.0001时间(周)受试者发生恶心百分比(%)艾塞那肽10ugBID利拉鲁肽1.8mgOD1.Buseetal.Lancet;374(9683):39–47(LEAD-6)。走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第25页长短效GLP-1RA效应机制略有差异NatRevEndocrinol.Dec;8(12):728-42天然GLP-1↓食欲↑恶心↓胃动力↓胃排空↑胰岛素↓胰高糖素小肠L细胞(肠粘膜)↓食欲↑恶心↓胃动力↓胰高糖素短效GLP-1↓胰岛素注射器或笔↓肠道血糖吸收↓经幽门流动长期有效GLP-1↓食欲↑恶心↓胰高糖素↑胰岛素注射器或笔直接作用间接作用走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第26页当前已完成GLP-1RA间“头对头”比较研究
(疗效与安全性)DURATION-1艾塞那肽
QWvs.艾塞那肽BIDDruckeretal.Lancet长期有效vs短效短效vs短效DURATION-5艾塞那肽
QWvs.艾塞那肽BIDBlevinsetal.JClinEndocrinMetabLEAD-6利拉鲁肽vs.艾塞那肽BIDBuseetal.Lancet‘Kapitzaetal.’利司那肽vs.利拉鲁肽Kapitzaetal.IDFAWARD-1DulaglutidevsByettaEASD‘Rosenstocketal.’阿必鲁肽vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.DiabetesCareGetGoal-X利司那肽
vs.艾塞那肽BIDRosenstocketal.ADA长期有效vs长期有效HARMONY-7阿必鲁肽vs.利拉鲁肽Pratleyetal.ADADURATION-6艾塞那肽
QWvs.利拉鲁肽Buseetal.EASD走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第27页一项为期4周2期重复给药研究–对比利拉鲁肽和利司西拉肽:
试验设计Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,.筛选标准:2型糖尿病HbA1c6.5−9.0%二甲双胍(≥1.5克/天)10µg0.6mg1.2mg20µg利司那肽OD(n=77)短效基于Exendin-4小分子GLP-1RA1.8mg利拉鲁肽(n=71)长期有效基于GLP-1小分子GLP-1RA主要终点试验结束天-14-3-11142835±2筛选期入选期2周调整剂量期2周维持剂量期观察期筛选期4周治疗期走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第28页利拉鲁肽
VS利司那肽24小时血糖水平改进*末次给药24小时后利拉鲁肽组FBG下降更显著(-0.34vs.-1.30mmol/L)血糖(mmol/L)试验用药后时间(小时)1514131211109876500.51.52.53.54.56.58.510.512.514.524*p<0.0001利司那肽(基线)利司那肽(28天)利拉鲁肽(基线)利拉鲁肽(28天)Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,.走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第29页利拉鲁肽
VS利司那肽试验28天临床效应比较利拉鲁肽1.8mgQD(n=68)利司那肽
20μg
QD(n=75)自基线平均改变HbA1CFPG
体重(%)(mmol/L)(kg)
基线
7.27.418.548.6991.292.9患者百分比(%)Kapitzaetal.Diabetes,ObesityandMetabolism15:642–649,.**#*P<0.01#P<0.0001T2DM(二甲双胍和/或磺脲类治疗失效)长期有效基于GLP-1短效基于Exendin-4vs.利拉鲁肽vs.利司那肽走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第30页长短效GLP-1RA临床效应比较:(DURATION-120周)艾塞那肽2mgOW(n=148)艾塞那肽
10μg
BID(n=145)自基线平均改变HbA1CFPG
2h-PPG*
体重(%)(mmol/L)(mmol/L)(kg)
基线
8.38.39.99.2~14~14102102n=27n=25****14周时对部分患者进行标准餐试验患者百分比(%)***T2DM(未用药、单药和联适用药失效)长期有效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽OWvs.艾塞那肽
BIDLancet.Oct4;372(9645):1240-50走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第31页长短效GLP-1RA临床效应比较:(DURATION-524周)艾塞那肽2mgOW(n=148)艾塞那肽
10μg
BID(n=145)自基线平均改变HbA1CFPG
体重(%)(mmol/L)(kg)
基线
8.58.49.69.39794**患者百分比(%)**Blevinsetal.JClinEndocrinolMetab.May;96(5):1301-10T2DM(未用药、单药和联适用药失效)长期有效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽OWvs.艾塞那肽
BID走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第32页长短效GLP-1RA临床效应比较:(LEAD-626周)利拉鲁肽1.8mgQD(n=233)艾塞那肽
10μg
BID(n=231)自基线平均改变HbA1CFPG
体重(%)(mmol/L)(kg)
基线
8.28.19.89.59393**患者百分比(%)T2DM(二甲双胍和/或磺脲类治疗失效)长期有效基于GLP-1短效基于Exendin-4vs.利拉鲁肽vs.艾塞那肽
BID利拉鲁肽轻度低血糖发生更少
(1.9vs.2.6次事件/患者/年,P=0.01)艾塞那肽BID(vs.利拉鲁肽)降低早餐后和晚餐后PPG更显著:1.33mM和1.01mMBuseetal.Lancet;374(9683):39–47(LEAD-6);走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第33页LEAD-6:艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后HbA1c深入改进均值(2标准误)其中所用0–26周数据仅包含参加LEAD-6扩展研究患者数据1.Buseetal.Lancet;374(9683):39–47(LEAD-6);2.Buseetal.DiabetesCare;33:1300-03(LEAD-6Ext)利拉鲁肽艾塞那肽0HbA1c目标值7.21%6.9%p<0.0001治疗时间(周)HbA1c改变(%)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第34页LEAD-6:艾塞那肽转换为利拉鲁肽后体重继续下降1.Buseetal.Lancet;374(9683):39–47(LEAD-6);2.Buseetal.DiabetesCare;33:1300-03(LEAD-6Ext)均值(2标准误)其中所用0–26周数据仅包含参加LEAD-6扩展研究患者数据0时间(周)体重(kg)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗(第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第35页长期有效与短效GLP-1RA比较小结——降糖效应短效GLP-1受体激动剂长久有效GLP-1受体激动剂代表化合物艾塞那肽,利司那肽阿必鲁肽,Dulaglutide,艾塞那肽-LAR,利拉鲁肽半衰期2-5h12h-几天FBG中度降低强效降低PPG强效降低中度降低空腹胰岛素分泌中度促进强效促进餐后胰岛素分泌降低中度促进胰高糖素分泌降低降低JurisJ.Meier,NatRevEndocrinol.Dec;8(12):728-42;走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第36页长期有效与短效GLP-1RA比较小结——减重效应短效GLP-1受体激动剂长久有效GLP-1受体激动剂循环中GLP-1受体激动剂水平高,一过性低,连续性延缓胃排空强效中度到无体重影响中度降低中度到强效降低Physiology(Bethesda).Mar;29(2):108-21走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第37页长期有效与短效GLP-1RA比较小结——其它效应JurisJ.Meier,NatRevEndocrinol.Dec;8(12):728-42短效GLP-1受体激动剂长久有效GLP-1受体激动剂血压降低降低心率无影响或轻微增加(0~2bpm)中度增加(2~5bpm)恶心20~50%,迟缓减弱(数周到数月)20~40%,快速减弱(4~8周)走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第38页展望肠促胰素治疗领域未来GLP-1受体激动剂在指南中取得更多必定人们对GLP-1类药品逐步熟悉各国际指南充分必定肠促胰素在T2DM治疗中地位未来全球拥有极为丰富肠促胰素药品选择关于肠促胰素类药品胰腺安全性争议日趋明朗——FDA&EMA最新申明走进基于肠促胰素治疗的时代GLP之声专家讲座第39页药品机制批按时间
FDAEMA艾塞那肽GLP-1受体激动剂.4.28.11.20西格列汀DPP-4抑制剂.10.16.3.21维格列汀DPP-4抑制剂FDA还未同意.9.26沙格列汀DPP-4抑制剂.7.31.10.1利拉鲁肽GLP-1受体激动剂.1.25.6.30利格列汀DPP-4抑制剂.5.2.8.24艾塞那肽缓释剂GLP-1
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