ACEI和ARB在慢性心衰中的应用

ACEI和ARB在慢性心衰中应用ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第1页目录ACEI/ARB在慢性心力衰竭中作用机制ACEI/ARB在慢性心力衰竭中临床应用ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第2页慢性HF现实状况欧洲:发病率0.4~2%，严重HF1年死亡率5%。半数诊疗HF后在4年内死亡。US：HF500万，1年新诊疗病人50万死亡30万我国：HF占同期住院心血管病20%，死亡高达40%，5年存活率与恶性肿瘤相同ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第3页慢性HF治疗用药现实状况全科医生用药调查：利尿剂78%ACEI58%

β-B7%ARB?洋地黄绝大部分ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第4页慢性HF治疗现实状况-11.RAAS阻滞治疗ACEIARB醛固酮拮抗剂ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第5页慢性HF治疗现实状况-22.肾上腺素能阻滞治疗β-Bα、β-B(1)全部没有症状左室功效减退，全部稳定CHD者除有禁忌症者外，都应接收β-B治疗。(2)不论种族、年纪、性别、β-B都被证实有效(3)比索洛尔.美托洛尔控释片.卡维地洛取得循证医学支持证据最多。(4)先用ACEI(靶剂量)后再用β-B，还是先用β-B，再用ACEI当前有争论。ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第6页慢性HF治疗现实状况-33.其它药品内皮素拮抗剂(REACH-I试验)细胞因子拮抗剂(RENAISSAHCE.RECOVER试验)血管酞酶抑致剂(OVERTURE.IMPRESS试验)生长激素(GH).胰岛素样生长因子-I(IGF-I)(周先利、胡友勇文章)

ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第7页慢性HF治疗现实状况-3

选择药品依据：(1)焦点在于怎样阻断神经内分泌激活。(2)可行性方案：

个性化治疗荃因表型(如DNA多态性)选择更有效药品

调整使用药品传统次序与组合条件适合者可采取双宝起搏ICD等方式ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第8页慢性HF治疗现实状况-44.心脏再同时治疗(CRT)(难治性HF)ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第9页

CHF治疗策略改变

主要病理改变

主要治疗方法50一70年代收缩功效障碍

洋地黄

70－80

年代

舒张功效障碍,水钠潴留利尿剂,血管扩张剂

90年代以后

神经体液原因,左室重构

ACEI，ARB

β-受体阻滞剂ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第10页心衰时神经激素激活心脏损害神经激素激活AngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病进展AngII：血管担心素IIAldo：醛固酮NE：去甲肾上腺素ANP：心钠素RAAS：肾素－血管担心素－醛固酮系统SNS：交感神经系统NP：利尿钠肽BNP：脑钠素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，，150.ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第11页DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.内皮功效紊乱和微血管疾病终末期微血管和心脏疾病神经激素激活死亡冠状动脉疾病心力衰竭左室重构心肌梗死动脉粥样硬化和左室肥厚危险原因高脂血症高血压糖尿病吸烟肥胖胰岛素抵抗神经激素在心血管事件链中作用ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第12页WillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;DahlöfB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S19S24;BoozGWetal.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMHetal.edsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories.1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.;35:179188.死亡肾小球滤过率↓蛋白尿醛固酮分泌肾小球硬化AngⅡ动脉粥样硬化血管收缩血管过分增生内皮功效障碍左室肥厚纤维化重构细胞凋亡中风高血压MI心力衰竭肾功效衰竭血管担心素Ⅱ和靶器官损害ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第13页RAS激活对心脏重构机制ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第14页肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管担心素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEPepineCJ.VascularBiology;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制阻断ARBRASI系统药品作用机制ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第15页ACE抑制剂－治疗心衰随机对照试验试验名称受试对象结果CONSENSUSI慢性心衰IV级病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰II-III级；EF≤35%病死率降低16%V-HeFTII慢性心衰II-III级病死率降低28%SAVE无症状心肌梗塞后；EF≤40%病死率降低19%SOLVD-P无症状/；EF≤35%慢性心衰进展降低37%ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第16页ANBP2表明应用ACEI可显著降低高血压病人心衰发生率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0全部心血管事件或全部原因死亡心力衰竭卒中ACEI组相对危险度0.89与利尿剂相比P＝0.0511%0.85与利尿剂相比15%无统计学差异0.93RRNEnglJMed.Feb13;348(7):583-92ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第17页ACE抑制剂——对32项试验荟萃分析05101520253035404550危险度降低（％）心衰死亡率或住院率总死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗<0.00135%↓<0.00123%↓<0.00131%↓<0.0420%↓GargR,YusufS.JAMA.1995;237:1450-1456.ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第18页ACEI是心力衰竭治疗基石已经有39个应用ACEI治疗心力衰竭临床试验，包含近8000例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰竭患者

ACEI能有效改进临床症状可使总死亡率平均下降24%因心力衰竭而住院/死亡下降35%美国、欧洲和中国心力衰竭治疗指南都指出：除非对ACEI禁忌或不能耐受，全部收缩期心力衰竭患者都应长久、足量使用ACEI。ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第19页ARB与ACEI区分

ARBACEI作用在受体水平同时阻断经典和非经经典路径增强AT2受体作用对其它原因无影响不良反应极少Scr<5mg/minCcr>10ml/min

作用在转换酶水平只阻断经典路径，有逃逸现象不影响AT2受体作用阻断缓激肽灭活干咳、血管性水肿Scr<3mg/minCcr>30ml/minACEI和ARB在慢性心衰中的应用第20页ARB在心衰患者临床试验中终点 治疗药品和 患者 入选 NYHA试验 加量情况(mg) 人群 年纪(岁) 分级 LVEFELITEII 氯沙坦12.52550QD 未用过ACEI者 60 II–IV 0.40(3,152) 卡托普利12.52550TIDVal-HeFT 缬沙坦4080160BID 多数为已用ACEI 60 II–IV 0.40(5,200) 抚慰剂(常规治疗,ACEI) 治疗者CHARM-I 坎地沙坦4832+ACEIQD ACEI治疗者; 18 II–IV 0.40(2,300) 抚慰剂(常规治疗,ACEI) 左心室收缩功效 降低者CHARM-II 坎地沙坦4832QD 不能耐受ACEI者: 18 II–IV 0.40(1,700) 抚慰剂(常规治疗) 左心室收缩功效 降低者CHARM-III 坎地沙坦4832QD 无ACEI治疗; 18 II–IV >0.40(2,500) 抚慰剂(常规治疗) 左心室收缩功效 保留者ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第21页ELITEII:PittB,etal.Lancet.;355:1582-1587.全部原因死亡率生存率全部原因病死率或住院率无事件概率猝死/复苏停搏无事件概率0100200400300500600700随访(天)p=0.16p=0.08p=0.18卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20试验目标: 氯沙坦优于卡托普利主要终点:

全部原因死亡率次要终点:

猝死;全部原因和因CHF住院率随机分组: 3152例ACE-I受益患者 >65岁,NYHAII-IV,EF<40% 氯沙坦;50mgqd(n=1578) 卡托普利;50mgtid(n=1574)随访:

直到510例死亡ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第22页Val-HeFT:研究回顾5010例患者

18岁;EF<40%;NYHAII–IV利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)

ACE抑制剂(93%)缬沙坦

40mgbid调整至

160mgbid随机分组接收基础治疗抚慰剂ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第23页Val-HeFT:

全部原因病死率与病残率联合终点CohnJN.Circulation.;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427缬沙坦抚慰剂100p=0.009月无事件概率(%)危险下降13.3%ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第24页Val-HeFT:

因心力衰竭住院*0657075808590950369121518212427100p<0.00001月无事件概率危险下降27.5%*Firsthospitalization.

CohnJN.Circulation.;102:2672-2676.缬沙坦抚慰剂ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第25页全部原因病死率和病残率联合终点未接收ACEI基础治疗亚组03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00p<0.00002月无事件生存率危险下降49%MaggioniAP,AnandISetal.JACC,缬沙坦n=185抚慰剂n=181ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第26页50100036912151821242730生存率(%)60708090随机分组后(月)危险下降41%P=0.017全部原因死亡率未接收ACEI基础治疗亚组MaggioniAP,AnandISetal.JACC,缬沙坦n=185抚慰剂n=181ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第27页抚慰剂缬沙坦0.150.100.050.000369121518212427（月）Logrank检验P＝0.0001预计AF发生率Maggionietal.AmHeartJ;149:548-557Val－HeFT亚组研究结果缬沙坦组AF发生率显著降低37%37%ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第28页ARB降低AF可能机制RAAS系统抑制剂可改进心房电重构和结构重构，抑制AF发生。RAAS系统抑制剂能够经过降低心房胶原沉积，限制和延迟心房异常冲动，而降低AF发生和连续。Maggionietal.AmHeartJ;149:548-557ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第29页

ARB降低AF发生及复发有益作用主要与ARB改进心房电重构机制相关，即降低了心房在连续高频电激动后心肌ERP连续缩短，保持正常不应期频率适应机制，从而防止了心房电重构发生。心肌电重构形成与心房肌内钙超负荷相关。研究证实，心房内压力增加，使心房肌AT1受体mRNA上调，大大增强了血管担心素Ⅱ在局部作用，而血管担心素Ⅱ可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构抑制可能与预防心肌钙超负荷作用相关。

ARB降低AF可能机制戚文航，CHINESEJOURNALOFCARDIOLOGY,,Vol.32,No.11,P.1042-1043ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第30页

结论AF使心衰患者预后深入恶化BNP水平和年纪是AF发生强预测因子缬沙坦可显著降低AF发生率达37%区分于其它ARB研究,在心衰治疗（ACEI和β阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防AF提供深入益处Maggionietal.AmHeartJ;149:548-557ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第31页8月14日

缬沙坦已取得FDA同意

用于治疗心衰适应症8月4日FDA扩大了缬沙坦治疗心力衰竭适用范围：可用于广泛心力衰竭患者，而不只局限于不能耐受惯用ACEI心力衰竭患者。NEWACEI和ARB在慢性心衰中的应用第32页CHARM

联适用药组CHARM心功效良好组CHARM试验（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低研究）3组试验比较坎地沙坦与抚慰剂对有症状心衰患者作用CHARM替换治疗组n=2028

LVEF<40%不能耐受ACEIn=2548LVEF<40%

ACEI治疗组n=3025LVEF>40%

服用/未用ACEI治疗全部试验主要终点:全部原因死亡每个试验主要终点:心血管死亡或因慢性心衰住院HF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.;362:759-766.ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第33页CHARM试验危险例数坎地沙坦抚慰剂替换组1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5时间（年）3020101抚慰剂坎地沙坦CHARM替换治疗组:主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院23%RR,p=0.0004联合组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400时间（年）302010233.510233.51抚慰剂坎地沙坦CHARM联适用药组:

主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院15%RR,p=0.01心功效良好组1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5时间(年)1抚慰剂坎地沙坦CHARM心功效良好组:主要终点

心血管死亡或因慢性心衰住院11%RR,p=0.125040030201050400302010ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第34页223/702260/574232/643251/633483/1276对抚慰剂有利0.60.81.01.2对坎地沙坦有利274/711264/561275/648263/624538/1272坎地沙坦抚慰剂交叉治疗p值0.140.26－阻滞剂是不推荐剂量ACEI是不全部患者HR,危险比McMurrayJJVetal.Lancet.;362:767-771.CHARM联合组基础治疗后主要终点HRACEI和ARB在慢性心衰中的应用第35页全部ARB都相同吗？全部ARB研制出来都是相同吗？全部ARB疗效都相同吗？ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第36页ElliottM.Antman,etal.Circulation,,108:2604－2607相对危险(95%CI)抚慰剂更加好A药B药C药D药0.71.3药品治疗更加好1怎样确定药品类效应？依据？？ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第37页是否已经有临床试验证实不一样ARB对临床相关终点疗效不一样？最好选择通常由证据完成开始ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第38页ACC/AHA指南–成人慢性心力衰竭诊疗与治疗ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第39页使用RAAS阻断药详细选择(1)非CAY无症状左心功效不全，ACEI证实最有效。(2)MI后左室收缩功效不全，ACEI与ARB效果相同，ACEI加ARB益处更多；再加醛固酮受体拮抗剂，总死亡率下降15%，心血管死亡和住院率下降13%。(3)轻—中度HF，ACEI与ARB作用相同，但ACEI多为首选，不能耐受采取ARB，且ACEI加ARB或ACEI加醛固酮受体拮抗剂可能无益，反而增加风险，ARB加醛固酮受体拮抗剂，好处未定。(4)LVEF正常，使用ARB可降低住院率(CHAMR试验)

ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第40页使用RAAS阻断药详细选择(5)中—重度HF：ACEI,加ARB可能获益(CHAMR-ADDED试验)且加β-B对进展型HD也有益处；但Val-HeFT发觉先ACEI+β-B，后加ARB，HF预后恶化。所以，提议ACEI达靶剂量后，逐步加用ARB;(6)IV级心功效(CHARM-ADDED)加用安体舒通有好处(7)ACEI.ARB.醛固酮受体拮抗剂三药联用，安全性没有报道，应防止三药联用ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第41页应用标准因为ACEI对生存益处，应该早期应用起始采取小剂量，假如能够耐受随即逐步加量，在治疗开始后，应每1-2周监测肾功效和血钾体液潴留可减弱ACEI治疗作用，血容量不足可增加不良反应，所以在应用ACEI前和过程中，应该确保患者应用了恰当剂量利尿剂，没有应用利尿剂患者不宜应用ACEIACEI与β阻滞剂通常适用在治疗心衰中，通常采取中等剂量ACEI作为背景治疗ACEI临床效果通常需要较长时间才能表现出来,绝大多数心衰患者（85%-90%）能够耐受短期和长久ACEI治疗ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第42页药品起始剂量目标剂量贝那普利2.5mg，1次/d5～10mg，2次／d卡托普利6.25mg，3次／d25～50mg，3次／d依那普利2.5mg，1次／dl0mg，2次／d赖诺普利2.5mg，1次／d5～20mg，1次／d培哚普利2mg,1次／d4mg,1次／d雷米普利1.25～2.5mg,1次／d2.5～5mg，2次／d福辛普利10mg，1次／d20～40mg，1次／d西拉普利0.5mg，1次／d1～2.5mg，1次／d推荐ACEI治疗心衰应用剂量——《慢性收缩性心力衰竭治疗提议》中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第43页不良反应1）与血管担心素抑制相关：低血压，肾功效恶化，钾潴留2）与缓激肽相关：咳嗽，血管性水肿3）皮疹和味觉失调监测:

治疗开始后，每1-2周测肾功效和血钾ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第44页ACEI与阿司匹林非甾体抗炎药：造成水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂和ACEI效能，加重其毒性在几个多中心试验中，ACEI与阿司匹林同时应用降低ACEI对存活率和心血管死亡益处（氯吡格雷无此作用）另外两个系统回顾再次评价了适用ACEI和阿司匹林对长久存活没有负作用综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林指征时，与ACEI适用是合理ACEI和ARB在慢性心衰中的应用第45页RAAS系统双重功效组织ACE90%循环ACE10％循环RAAS（内分泌）－短期效应经过影响动脉顺应性和钠代谢调整动脉压组织RAAS（自分泌/旁分泌）－长久效应参加组织(心、肾、血管)重构血管（内皮）CNS ·肾上腺心脏 ·肾脏生殖器官 ·肺DzauVJ.ArchInternMed.1993:153:937-942ArdaillouR,MichelJB.NephrolDial