生产工艺规程制定 化学药物残留溶剂的分类及研究原则

主讲人:XXX化学制药技术化学药物残留溶剂的分类及研究原则残留溶剂系指药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。药物中的残留溶剂国际化学品安全性纲要美国环境保护机构世界卫生组织权威组织公布的研究结果：很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。残留溶剂的危害USP（ICH）结合EPChPBP参考制定原则人用药物注册技术要求国际协调会颁布的残留溶剂研究指导原则我国药物研发特点通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。中国药典英国药典欧洲药典美国药典指导原则适用范围考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。02研发全过程原料药01本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。11合成原料或反应溶剂本身2原料药制备工艺残留溶剂的来源3由合成原料或反应溶剂引入的反应产生的副产物残留溶剂的引入:(1)水杨酸本身引入的残留溶剂(2)醋酐引入的残留溶剂(3)合成过程中，催化剂硫酸引入的残留溶剂(4)重结晶的活性炭引入的残留溶剂案例分析：阿司匹林的合成酰化剂催化剂C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素3后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用溶剂的影响2有机溶剂在其中使用的步骤合成路线的长短4中间体的纯化方法、干燥条件终产品精制方法和条件等。5C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素1合成路线对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂，其残留可能性较大。如异烟肼中游离肼的残留。由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，前几步工艺中使用的溶剂在终产物中残留不能准确定论；NH2NH2C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素2后续溶剂的影响后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各溶剂的性质、后续反应中物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等。C因素影响终产物中残留溶剂的主要因素3中间体的影响中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的残留溶剂情况，从而影响终产品的溶剂残留情况。如对乙酰氨基酚：对氨基酚的重结晶引入的残留溶剂。从理论上讲：药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。A实际上：研发者需要通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，有选择性地确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。B1.确定残留溶剂的研究对象残留溶剂研究的基本原则2.确定残留溶剂时需要考虑的问题原料药制备工艺制剂及其临床应用特点合成路线；后续溶剂的影响；中间体的影响剂型、给药途径；处方；工艺；适应症；剂量、用药周期等残留溶剂研究的基本原则3.残留溶剂分类及研究原则二类一类三类未知毒性溶剂分类及研究原则建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。需要严格控制残留量，均需进行残留量检测。建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究残留溶剂研究的基本原则研究原则第一类溶剂第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。溶剂浓度限制（ppm）利害苯2致癌四氯化碳54有毒、污染环境1.2-二氯乙烷8有毒1.1-二氯乙烯1500有毒1.1.1-三氯乙烷污染环境因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用或者进行替代研究。无论任何步骤使用，则需要严格控制残留量，进行残留量检测。残留溶剂分类及研究原则C第二类溶剂及研究原则1是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。原则：考虑其毒性，建议控制使用。应对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。227种溶剂，浓度限度范围从50ppm(甲基丁基酮)到3880ppm(环己烷)。3残留溶剂分类及研究原则研究原则第三类溶剂第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%。原则：为低毒溶剂，建议可以使用。但仍应该控制其量，使结果需符合药典相关规定，建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。残留溶剂分类及研究原则C1这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。第四类溶剂及研究原则尚无足够毒性资料的溶剂21.1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮三氯乙酸1.1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃三氟乙酸2.2-二甲氧基丙烷异辛烷石油醚残留溶剂分类及研究原则问题不合理使用第一类溶剂案例对策残留溶剂研究中的案例分析某精神病类药物的生产工艺中，采用四氯化碳作为某一酯类中间体的重结晶溶剂。重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不建议使用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。寻找是否有替代溶剂问题不合理使用第一类溶剂案例对策残留溶剂研究中的案例分析有合成文献报道某镇咳药早期用苯为脱水剂，近期用甲苯。目前研发人员仍采用盘苯为脱水剂。重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究结果。有替代可能性的情况下需使用替代溶剂原因案例问题123对策4残留溶剂研究中的案例分析根据产品具体情况，按照残留溶剂研究的原则进行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准。质量研究方面突出问题：不进行研究、研究不全面。某药具有国家标准，合成过程中使用了甲苯、DMP，但未进行残留量检测。国家标准中未收载此项检查，故未进行研究原因案例问题123对策4残留溶剂研究中的案例分析考虑第二类溶剂的毒性和残留的可能性，需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量检测。质量研究方面突出问题：不进行研究、研究不全面。某药物经缩合、取代、乙基化、精制等过程，使用了第二类溶剂DMF、乙腈、氯仿等，只检测了氯仿的残留量。氯仿收载于中国药典附录中，而DMF、乙腈未收载，且在合成前段使用。1234残留溶剂研究中的案例