药理学抗中枢退行性疾病药

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,是仅次于心血管疾病和癌症的常见病多发病。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidativestress）等假说受到广泛重视。目前疾病的临床疗效还难以令人满意。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前1页，总共38页。第一节抗帕金森病药

帕金森氏病又名震颤麻痹，是一种常见的慢性进行性退变疾病。临床主要症状有肌肉震颤、僵直、运动困难、姿势和运动平衡失调。少数病人有记忆障碍和痴呆(原发性)。老年性血管硬化、脑炎后遗症、慢性锰中毒、长期服用抗精神病的药物均会引起震颤麻痹的症状。总称为帕金森氏综合征。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前2页，总共38页。一、帕金森病

(Parkinson’sdisease,PD)，是以静止性震颤、肌肉僵直、运动弛缓、姿势步态异常为主要特征的中枢神经退行性疾病。MonographbyJamesParkinson18172023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前3页，总共38页。50岁以上人群中患病率为500/10万，

65岁以上人群中患病率为1700/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大。常见的中老年人神经系统变性疾病。半数左右成为严重脑残流行病学2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前4页，总共38页。遗传因素环境毒素年龄老化氧化应激线粒体功能障碍兴奋性神经毒性学说多巴胺缺失学说……帕金森病病因及发病机制2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前5页，总共38页。

中脑黑质部位的多巴胺能神经元丧失，导致纹状体的多巴胺能神经递质大量减少，乙酰胆碱能神经功能相对占优势。病理改变2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前6页，总共38页。帕金森病[病因病理]帕金森病的主要病变在黑质—纹状体多巴胺能神经通路，由于黑质中多巴胺神经元变性，DA合成减少，使纹状体中DA含量减少，造成黑质—纹状体通路多巴胺能神经功能不足，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生一系列肌张力提高的症状。DA递质起抑制作用，抑制脊髓前角运动神经元；ACh递质起兴奋作用，兴奋脊髓前角运动神经元。两者互相对抗，处于平衡状态，共同调节运动功能。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前7页，总共38页。

基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前8页，总共38页。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前9页，总共38页。[实验证据]

▽提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。

▽耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。

▽帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。帕金森病2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前10页，总共38页。第一节抗帕金森病药

[治疗原则]恢复纹状体DA与ACh递质系平衡

1、补充DA或激动DA受体：拟多巴胺药2、降低ACh：抗胆碱药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前11页，总共38页。二、拟多巴胺类药☆目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质－纹状体通路多巴胺能神经的作用。☆药物：

多巴胺前体药物（左旋多巴）

多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特）

左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）等。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前12页，总共38页。

（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa,L-dopa）为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体药。[体内过程]

L-dopa吸收后，首次通过肝脏，吸收量的95%以上在肝脏被多巴胺脱羧酶迅速转化为DA，进入脑内的L-dopa不足1%。而外周的DA对消化系统（恶心、食欲不振）、心血管系统有副作用（体位性低血压，心率失常）等。所以L-dopa常与外周多巴脱羧酶抑制剂合用（α-甲基多巴肼和苄丝肼）。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前13页，总共38页。左旋多巴（levodopa,L-dopa）[作用及机制]

L-dopa是DA的前体,通过血脑屏障后,补充纹状体中DA不足而发挥治疗作用。DA因不易通过血脑屏障,不能用于治疗PD。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前14页，总共38页。

[临床效果]

80%的患者有效；

改善运动障碍和肌肉强直明显；

精神活力增加，情绪好转，思维表达能力改善；

对痴呆症状无效；

长期服药有较大的个体差异；

帕金森患者生命明显延长，生活质量明显提高。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前15页，总共38页。作用特点：①对轻症及较年青患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者效差；②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状效差；③起效较慢，常需用药2-3周，症状改善。1-6个月以上才获得最大疗效，但疗效持久；④对抗精神病药引起的锥体外系反应则无效；⑤VB6是多巴胺羧酶的辅酶，能加速左旋多巴在外周脱羧成DA，禁用。左旋多巴（levodopa,L-dopa）2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前16页，总共38页。

[不良反应]

1、胃肠反应：最常见,消化性溃疡慎用.

2、心血管反应：可出现体位性低血压,心律失常.

3、精神障碍：不安,焦虑,失眠.

4、不自主的异常运动：张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。

5、开关现象（on-offphenomenon）：患者活动正常或几近正常（开），而突然出现严重的全身性或肌强直性运动不能（关）。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前17页，总共38页。药效并发症病程

5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.371.47消化道症状左旋多巴长期服用引起的问题2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前18页，总共38页。1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基外周付作用2.抗精神病药：对抗左旋多巴作用

药物相互作用3.抗抑郁药：加强左旋多巴副作用2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前19页，总共38页。（二）左旋多巴的增效药

1、氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药

L-dopa常与外周多巴脱羧酶抑制剂合用（α-甲基多巴肼）及复方制剂心宁美和苄丝肼的优点：①抑制L-dopa在外周的脱羧，副作用少；②减少L-dopa用量。将α-甲基多巴肼与L-dopa按1:10的剂量使用，可将L-dopa有效剂量减少75%。③本身不能通过BBB，因而不抑制已进入脑内的多巴脱羧为DA。2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前20页，总共38页。2、MAO-B抑制药—司来吉兰选择性单胺氧化酶抑制剂，可抑制黑质—纹状体中的MAO-B，减少DA的降解，增加DA在脑内的浓度。本品与L-dopa合用后，能增加疗效，降低L-dopa用量，减少外周副反应，并消除长期单独使用L-dopa出现的“开—关反应”。

近来发现其是一种有效的自由基清除剂，能保护神经元。（二）左旋多巴的增效药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前21页，总共38页。3、COMT抑制药—硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋选择性抑制COMT，既可降低L-dopa的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高L-dopa的生物利用度和有纹状体中的浓度。

硝替卡朋不易通过BBB，只抑制外周的COMT；托卡朋、恩他卡朋为新型COMT抑制药，前者是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，作用强，但是肝损害严重。（二）左旋多巴的增效药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前22页，总共38页。溴隐亭（bromocriptine）[利舒脲、培高利特]能选择性激动DA受体，产生类似L-dopa效用。可减少催乳素和生长激素的释放。不良反应较多。（三）DA受体激动药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前23页，总共38页。罗匹尼罗和普拉克索能选择性激动D2受体，而对D1受体几乎没有作用。有作为PD的早期治疗药物的趋势。具有拟多巴胺类药共有的不良反应，如恶心、直立性低血压和运动功能障碍等。（三）DA受体激动药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前24页，总共38页。金刚烷胺（amantadine）抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短。与左旋多巴合用有协同作用。可能机制：1.（+）多巴胺释放

2.（-）多巴胺再摄取

3.（+）多巴胺受体

4.（-）胆碱作用（四）促DA释放药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前25页，总共38页。

安坦（Artane）（苯海索）：主要阻断中枢毒蕈碱—乙酰胆碱受体，对抗中枢纹状体内乙酰胆碱系统的兴奋功能，从而缓解病人症状。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受体激动剂者，可用拟胆碱药物治疗。副作用为外周阻断胆碱受体所致。中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/3。对震颤、流涎作用明显。

三、抗胆碱药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前26页，总共38页。1、PD治疗,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,适用于早期轻症。2、作为左旋多巴治疗的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。3、对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。

三、抗胆碱药2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前27页，总共38页。

多巴胺的合成和代谢及药物治疗DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH（酪氨酸羟化酶）NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴

多巴替代治疗VMT司来吉兰单胺氧化酶抑制剂SOD利血平托卡朋COMT抑制剂司来吉兰单胺氧化酶抑制剂AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂2023/3/9中枢神经系统药理学（四）当前28页，总共38页。第二节抗阿尔茨海默病药一、抗阿尔茨海默病发病机制简介痴呆.ppt2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前29页，总共38页。二、胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）[药理作用及机制]1.可逆性抑制胆碱酯酶（AChE）；2.直接激动M型受体和N型受体；3.促进ACh的释放。4.增加大脑皮质和海马的N受体密度。5.抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放。2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前30页，总共38页。二、胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）[体内过程]个体差异较大食物明显影响其吸收肝中代谢，肝毒性是最常见的不良反应t1/22~4小时2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前31页，总共38页。二、胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine）[临床应用]与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆。[不良反应]肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良，大剂量出现胆碱综合征，女性多见。2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前32页，总共38页。二、胆碱酯酶抑制药多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏（第二代AChE抑制药）[药理作用与临床]对中枢AChE有更高的选择性抑制多奈哌齐肝毒性及外周抗胆碱副作用轻；

利凡斯的明可减慢APP的形成；加兰他敏疗效同他克林，但无肝毒性。2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前33页，总共38页。二、胆碱酯酶抑制药石杉碱甲（huperzineA）[药理作用及临床应用]1、为强效、可逆性抑制胆碱酯酶。2、改善衰老性记忆障碍及老年性痴呆患者的记忆功能。3、用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者。[体内过程]口服，吸收好。生物利用度高。易通过血脑屏障。肾脏排泄。2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前34页，总共38页。呫诺美林（xanomeline）[药理作用及临床应用]1、M1胆碱受体激动药。2、第一个能有效治疗AD的M胆碱受体激动药。[体内过程]口服，吸收好。易引起胃肠道和心血管方面的不良反应，拟改为皮肤给药。三、M胆碱受体激动药2023年3月9日中枢神经系统药理学（四）当前35页，总共38页。美金刚（memantine）[药理作用及临床应用]1、

可与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。2、谷氨酸过多时美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少了，美