化疗药物机理及使用

化疗药物机理及使用第1页/共30页细胞周期（cellcycle）是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程分为间期与分裂期两个阶段。细胞周期第2页/共30页间期间期又分为三期、即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）第3页/共30页1.G1期（firstgap）从有丝分裂到DNA复制前的一段时期，又称合成前期，此期主要合成RNA和核糖体。该期特点是物质代谢活跃，迅速合成RNA和蛋白质，细胞体积显著增大。这一期的主要意义在于为下阶段S期的DNA复制作好物质和能量的准备。2.S期（synthesis）即DNA合成期，在此期，除了合成DNA外，同时还要合成组蛋白。DNA复制所需要的酶都在这一时期合成。3.G2期（secondgap）为DNA合成后期，是有丝分裂的准备期。在这一时期，DNA合成终止，大量合成RNA及蛋白质，包括微管蛋白和促成熟因子等。第4页/共30页分裂期（M期）I期染色质螺旋化形成染色体，纺锤体形成，核膜核仁消失II期染色体移到细胞赤道平面，两条染色单体通过着丝点相连，借助微管连接于纺锤体上III期着丝点断裂，染色单体分离IV期染色单体解螺旋，染色质出现，核膜核仁形成，分裂成两个子细胞第5页/共30页第6页/共30页化疗药物的类别按药物的化学结构和来源按作用机制第7页/共30页按药物的化学结构和来源烷化剂抗代谢药抗生素植物药激素及内分泌药第8页/共30页按药物的化学结构和来源干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡等等……第9页/共30页1、通过阻碍脱氧核苷酸合成，干扰DNA的合成大部分抗代谢类药物化学结构与核酸代谢必需物质类似，特异性干扰核酸的代谢，抑制DNA的合成，主要杀伤S期肿瘤细胞，属于细胞周期时相特异性抗肿瘤药。代表药物：甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-Fu）、羟基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）第10页/共30页烷化剂通过活性基团与DNA形成交叉联结结构，破坏DNA的结构与功能，这类药物由于直接损伤DNA，所以对细胞周期各各时相均有杀伤作用，属于细胞周期非特异性抗肿瘤药。2、直接影响DNA结构与功能代表药物：顺铂（DDP）、氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥（CLB）、丝裂霉素（MMC）第11页/共30页3、干扰转录过程，阻碍RNA的合成这类药物通过嵌入DNA双链碱基之间，与DNA结合成复合体，阻止RNA的转录，由于RNA、蛋白质的合成在细胞周期各个时相均有发生，故这类药物属于细胞周期时相非特异性抗肿瘤药代表药物：阿霉素（ADM）第12页/共30页4、抑制拓扑异构酶，影响DNA合成，引起DNA断链这类药物通过抑制拓扑异构酶，既可抑制DNA合成，也能损伤DNA，引起DNA断裂，对细胞各时相均有杀伤作用，为细胞周期时相非特异性抗肿瘤药代表药物：拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康（CPT-11）、羟喜树碱（HCPT）拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）第13页/共30页5、损伤纺锤体，使有丝分裂停滞代表药物：长春新碱（VCR）、紫杉醇（PTX）、秋水仙碱第14页/共30页6、影响激素平衡应用激素或其拮抗剂抑制激素依赖性肿瘤的生长代表药物：强的松（PDN）、他莫西芬（TAM）第15页/共30页时相非特异性药物：作用强而快，浓度依赖性时相特异性药物：作用弱而慢，时间依赖性烷化剂、铂类、拓扑异构酶抑制剂抗代谢药：氟尿嘧啶等紫杉醇第16页/共30页肿瘤为什么长的快？肿瘤细胞活跃，复制的速度快，需要的时间比正常细胞短第17页/共30页细胞周期素(CYC)周期依赖性蛋白激酶（CDK）CDK抑制剂第18页/共30页CDK抑制剂第19页/共30页肿瘤细胞活跃，复制的速度快，需要的时间比正常细胞短第20页/共30页增殖比率（growthfraction，GF）增殖细胞占总体细胞数的比率肿瘤细胞的复制周期较正常细胞长，但其增殖比率远远高于正常细胞，因此在同一时间，大部分肿瘤细胞处于分裂期，而大部分正常细胞处于分裂间期，所以肿瘤细胞长的快。第21页/共30页增殖比率很高的恶性肿瘤，如绒癌、白血病、淋巴瘤等，对化疗药物比较敏感，能够取得较好的疗效，甚至通过化疗得到治愈。增殖比率较小的肿瘤，如大部分的实体瘤，由于大多数细胞处于非增殖状态，往往对化疗药物不甚敏感，疗效常不太让人满意。增殖比率较高的实体瘤，如小细胞肺癌，对化疗药物比较敏感，但是因为少数不敏感的非增殖细胞的存在，在敏感细胞被杀灭后，原来非增殖细胞可重新进入增殖状态，往往成为复发的根源。第22页/共30页对于增殖比率比较高的肿瘤，先用周期特异性药物，大量杀死处于增殖周期的肿瘤细胞，随后用周期非特异性药物杀死残余的肿瘤细胞。对于增殖比率比较低的肿瘤，由于大部分细胞处于G0期，先用大剂量周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞同一时间进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭第23页/共30页DDP与5-Fu顺铂：烷化剂，与DNA交叉联结，直接破坏其结构与功能5-Fu：胸苷酸合成酶抑制剂，干扰核酸合成先用顺铂静滴（周期非特异性），再用5-Fu维持（周期特异性，呈时间依赖性）第24页/共30页MTX与5-FuFH2DHFRFH4dUMPdTMPTSMTX5-Fu第25页/共30页序贯抑制先用MTX，6h后再用5-FuMCF方案第26页/共30页VCR与MTXVCR使细胞停滞在M期6~8h后细胞同步进入G1期CTX对G1