2022肥厚型心肌病药物治疗进展(全文)

2022肥厚型心肌病药物治疗进展(全文)肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)是临床上较常见的遗传性疾病，全球发病率约为0.2%~0.5%，估计患者总数为1500〜2000万⑴。其中约70%为梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)°oHCM患者因心肌过度收缩，心室壁肥厚引起左心室流出道(LVOT)梗阻、心输出量不足，从而引起运动耐力下降、呼吸困难等症状［2］。以往JHCM被认为是一种严重、预后不良的恶性疾病，几乎没有有效的药物治疗，但随着对HCM发病机制、临床病理生理和临床诊断不断发展，目前已经出现了针对HCM及并发症的有效管理策略，这些包括药物治疗的策略改善了HCM患者临床过程，从而大大降低了死亡率和发病率，提高了成人和儿童实现正常寿命和良好生活质量的可能性，如今HCM患者可存活至70至90岁［3］。本文将系统梳理有关HCM药物治疗的循证医学证据，分析HCM的合理、安全、有效的药物治疗。1心肌肌球蛋白变构调节剂Mavacamten(MyoKardia)是一种小分子心肌肌球蛋白变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成。2019年4月，口期临床试验PIONEER-HCM的研究结果公布，症状性oHCM患者在接受Mavacamten治疗12周后，运动后LVOT压力阶差、静息左心室射血分数(LVEF)水平、N末端利钠多肽前体(NT-proBNP)、纽约心脏协会(NYHA)分级和呼吸困难评分都得到了改善，且上述指标的改善程度与药物剂量呈正相关［4］。2020年8月，皿期临床试验EXPLORER-HCM的硏究结果公布，症状性oHCM患者在接受Mavacamten治疗30周后，运动后LVOT压力阶差、较大耗氧量(pVO2)运动耐量和NYHA功能分级都得到了改善，患者生活质量得以提高［5］。基于上述硏究结果，美国FDA已授予Mavacamten突破性疗法认定，并已受理了其新药上市申请，批复日期为2022年4月28日。在中国‘Mavacamten已获得5项临床试验的许可，拟定适应证为“治疗有症状的oHCM成人患者，以改善运动耐量、NYHA功能分级和症状”。2心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten(Cytokinetics)是一种新型选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，可减少每个心脏周期中活性肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥的数量，从而抑制与HCM相关的心肌过度收缩。2021年9月，口期临床试验REDWOOD-HCM的队列1和队列2的结果公布，硏究显示，与安慰剂相比，Aficamten可降低症状性oHCM患者的LVOT压力阶差，改善心力衰竭症状，且患者耐受良好，未发生治疗相关的严重不良事件。基于上述硏究结果，2021年12月，Aficamten获得了美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗症状性oHCM［6］。2022年2月1日，Cytokinetics公司公布了REDWOOD-HCM硏究队列3的阳性结果。队列3共纳入了13例症状性oHCM患者，这些患者的静息或Valsalva后LVOT压力阶差>50mmHg合并用药包括丙吡胺。队列3的患者接受5mg~15mg的Aficamten治疗，根据超声心动图指导用药剂量，治疗持续10周。硏究显示，在接受Aficamten治疗后，患者的平均静息LVOT压力阶差和Valsalva后LVOT压力阶差大幅降低，即静息LVOT压力阶差v30mmHg且Valsalva后LVOT压力阶差<50mmHg;患者的平均LVEF仅出现轻度降低；多数患者的NYHA功能分级都有所改善［7］。在队列3中，Aficamten的安全性和耐受性良好，没有出现治疗中断和严重的治疗相关不良事件；Aficamten的药代动力学数据与队列1和队列2中观察到的数据相似。队列3的结果显示对于药物难治的症状性oHCM患者Aficamten降低LVOT压力阶差的作用有临床意义且与丙吡胺联用时的安全性良好。这一硏究结果支持硏究者将症状性oHCM患者纳入SEQUOIA-HCM硏究，即Aficamten的皿期临床试验。此外，REDWOOD-HCM硏究队列3的结果即将在2022年4月举办的美国心脏病学会科学年会(ACC2022)上公布。3B受体阻滞剂过去50年间，对于症状性oHCM患者，指南推荐的一线治疗方案为无血管扩张作用的B受体阻滞剂(滴定至较大耐受剂量)然而，指南推荐的主要依据是观察性队列硏究和专家共识，缺乏评估B受体阻滞剂对oHCM患者疗效的双盲随机安慰剂对照试验来提供循证依据。TEMPO硏究评估了美托洛尔对oHCM患者的疗效。TEMPO硏究是一项双盲交叉设计随机安慰剂对照试验，入选了29例平均年龄60岁、NYHA分级n~m级的oHCM患者。将患者随机分为两组，先后接受连续2周的美托洛尔治疗及安慰剂治疗。硏究结果显示，与安慰剂组相比，美托洛尔组的静息时LVOT压力阶差，运动峰值时的LVOT压力阶差和运动后的LVOT压力阶差均较小。治疗期间，美托洛尔组和安慰剂组NYHA分级在皿级或以上的患者所占比例分别为14%、38%;美托洛尔组没有加拿大心血管学会(CCS)心绞痛分级皿级或以上的患者，而安慰剂组的CCS心绞痛分级皿级或以上的患者占10%。以上硏究结果与美托洛尔组的堪萨斯城心肌病问卷总体汇总评分(KCCQ-OSS)较高相一致。两组患者的运动耐量、峰值耗氧量和NT-proBNP没有差异。试验期间，未发现与治疗药物相关的严重不良反应［8］。TEMPO硏究是第一项全面评估B受体阻滞剂对oHCM患者疗效的双盲随机安慰剂对照试验。硏究结果表明，与安慰剂相比，美托洛尔可减轻oHCM患者在静息时、运动峰值时和运动后的LVOT梗阻，缓解症状并改善生活质量，且治疗过程中较大运动耐量保持不变。此外，对心脏功能的分析显示，美托洛尔能改善左室纵向收缩功能，减轻心肌损伤的程度。硏究结果支持B受体阻滞剂作为有心力衰竭症状的oHCM患者的一线治疗［9］。4血管紧张素受体阻断剂（ARB）肌节小蛋白基因的变异可通过增强收缩功能、损伤舒张功能、引起能量代谢异常、促进纤维化等机制，引发HCM的病理改变及临床表现，其中，促纤维化通路的上调是以转化因子-B（TGF-B）激活为中心的。肌小节基因突变的外显率和表型具有高度异质性及年龄依赖性，在HCM疾病早期阶段往往不易被诊断。基于基因检测的疾病修正疗法可能有助于早期识别携带肌小节基因突变的HCM患者，并延缓疾病进展，从而降低HCM相关发病率和死亡率［10］。既往动物硏究显示，在HCM早期，ARB可通过抑制TGF-P，从而抑制左室肥厚和纤维化，延缓疾病进程。遗憾的是，既往将ARB用于已确诊的HCM成年患者的相关临床试验，均未发现明显的临床获益。然而，ARB早期应用是否可使心肌尚未发生不可逆变化的HCM患者获益，尚需进一步临床试验的证实。VANISH硏究是一项多中心、安慰剂对照、双盲的II期随机临床试验。纳入的患者均携带HCM致病性或可能致病的肌小节蛋白基因突变，共两个队列，即主要分析队列（HCM早期疾病阶段）和探索性队列（HCM临床前阶段）。两个队列患者均随机接受2年缬沙坦（320mg/d）或安慰剂治疗，随访心肺运动试验、心脏磁共振及多个提示疾病进展的生物标记物。该研究共纳入212例受试者，研究者将患者以1:1的比例均随机分配到缬沙坦组和安慰剂组，缬沙坦组88例患者伴有左心室肥厚，被纳入主要分析队列，18例患者具有正常的左心室壁厚度，被纳入探索性队列；相应地，安慰剂组90例患者被纳入主要分析队列，16例患者被纳入探索性队列。研究结果提示，对于具有肌节蛋白变异基因的早期HCM患者，缬沙坦可改善心脏重构的相关参数，如NT-proBNP、左室舒张末容积以及E'速度，对基线左室壁厚度更小的患者疗效更佳［11］。5负性肌力药物对于LVOT梗阻患者，使用传统负性肌力药物的姑息性药理学策略通常可以在短期内控制症状。然而，B-受体阻滞剂和维拉帕米在减少静息流出梯度方面效果不一致和/或较弱，尽管B-受体阻滞剂可能会减弱运动诱发的梯度，并且在非阻塞性疾病中，通过降低心率和改善舒张功能障碍可能是有益的延长左室充盈。丙吡胺是最强的负性肌力药物，在HCM中使用了40年，以减少流出梯度和症状（无明显的心律失常），作为延迟择期肌切除术（或酒精消融）的一种选择［12］。丙吡胺治疗oHCM疗效和安全性的多中心研究，在4个HCM治疗中心接受丙吡胺治疗的118例oHCM患者的临床和超声心动图数据进行了评估。将丙吡胺治疗患者的死亡率与未接受丙吡胺治疗的373例oHCM患者进行比较。研究结果显示，患者接受丙吡胺治疗3.1年；剂量432mg/d（97%还接受了B受体阻滞剂）78例患者（66%）维持丙吡胺治疗，无需进行主要的非药物干预，如手术肌切除术、酒精消融或起搏；静息时LVOT梯度，平均纽约心脏协会功能等级显著降低。丙吡胺和非丙吡胺治疗患者的全因年心源性死亡率、猝死率无显著差异。该研究结果提示，丙吡胺治疗的oHCM患者可以通过改善症状和降低减了50%的LVOT梯度。丙吡胺治疗似乎不会在HCM中引起心律失常，应在进行肌切除术或替代策略之前考虑［13］。6药物治疗oHCM推荐［14］:严重的心力衰竭症状和生活质量限制通常可以通过标准的病史采访可靠地判断，尽管当运动耐量出现不确定性时，心肺运动测试可以提供信息。应首先开始药物治疗以控制流出道阻塞引起的心衰症状，包括B受体阻滞剂（通常优选）、维拉帕米或丙吡胺。通常不鼓励将p受体阻滞剂与维拉帕米联合使用，因为它会导致过度心动过缓和可能的低血压。丙吡胺是一种有效的负性肌力药物，可能会降低静息流出梯度（和症状），并且可能是一个重要的选择。由于缺乏获益证据，一般不建议对无症状患者预防性使用P受体阻滞剂。由于对症状和流出梯度的潜在不良影响而应避免使用的药物：血管扩张剂、硝酸甘油、氨氯地平、硝苯地平、血管紧张素转换酶/血管紧张素II受体阻滞剂卩肾上腺素能受体激动剂，例如多巴酚丁胺和多巴胺；和用于注意力缺陷/多动障碍的兴奋剂药物。应建议流出道阻塞的患者保持适当的水合作用、健康的体重、避免过量的咖啡因和酒精。小结oHCM药物治疗的目标是缓解、减轻和控制心力衰竭的症状，尽管几乎没有循证医学证据证实，药物能在长期临床过程中可靠地预防HCM进展，或降低HCM患者的猝死风险。