内科学教学课件：出血性疾病概述

出血性疾病概述人体血管受到损伤时，血液可自血管外流或渗出。机体将通过一系列生理反应使出血停止，此即止血。止血过程有多种机制参与，并包含一系列复杂的生理、生化反应。因止血功能缺陷而引起、以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病称为出血性疾病。正常止血机制一、血管因素二、血小板因素三、凝血因素

1、凝血机制

2、抗凝与纤维蛋白溶解机制血管因素血管收缩是人体对出血最早的生理反应。血管内皮细胞在止血过程中的作用：

1、表达并释放vWF，导致血小板黏附、聚集；

2、表达并释放TF，启动外源性凝血；

3、基底胶原暴露，启动内源性凝血；

4、表达并释放血栓调节蛋白（TM），启动蛋白C系统。血小板因素1、血小板粘附、聚集作用(vWF)：形成血栓，机械修复作用2、释放反应：①血栓素(TXA2)：强烈收缩血管、诱导血小板聚集；②血小板第3因子(PF3)：促进参与凝血反应；③活化血小板可直接激活FXII、FXI。④5-HT、ADP及PF3：促进血小板的第二相聚集，血管破损胶原纤维上VWF受体暴露血小板粘附、聚集并活化ADP、PF3、5-THTXA2、5-TH凝血系统激活FXII、FXI血管收缩血小板第二相聚集止血白色血栓激活血小板的止血作用：

凝血因素凝血机制

1、凝血因子：目前已确认用罗马数字命名的共13个，其中VI因子是V因子的活化形式，已取消，再加上PK、HMWK共14个，除III因子存在于组织中，其余均在血浆中，且多数在肝脏合成。凝血因子因子Ⅰ：纤维蛋白原因子Ⅱ：凝血酶原因子Ⅲ：组织因子因子Ⅳ：钙离子因子Ⅷ：抗血友病球蛋白因子Ⅸ：血浆凝血活酶成分因子Ⅻ：接触因子因子ⅩⅢ：纤维蛋白稳定因子依赖维生素K的凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

共同特点：其分子结构的氨基末端含有数量不等的г-羧基谷氨酸（Gla）残基，Gla是可以与钙离子结合的氨基酸，Gla与钙离子结合后发生构型改变，从而暴露出与磷脂膜结合的特征，这是参与凝血过程的基础。

2、凝血过程分三个阶段

1）凝血活酶形成内源性凝血：通过Ⅻ因子共同途径：外源性凝血：组织因子（TF）Ⅹ因子

2）凝血酶形成

3）纤维蛋白形成瀑布学说组织因子途径学说

内源性凝血外源性凝血途径途径

接触激活组织损伤

XIIXIIa

HMWKPKCa2+

XIXIaTF+VIIaVIICa2IX

IXaCa2+

Ca2+

VIIIaXXaCa2+ⅤaXIII

IIIIa

XIIIa

FgFmcFb

二期止血血栓形成Ⅱa的作用：1、催化因子Ⅰ转为Ⅰa2、激活因子XII3、激活因子ⅩⅢ4、反馈性加速凝血酶原向凝血酶转变5、诱导血小板的不可逆聚集，加速其活化及释放反应6、激活纤溶酶原抗凝系统的组成及作用

一、抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）：是人体内最重要的抗凝物质，约占血浆生理性抗凝活性的75%，生成于肝脏及血管内皮细胞，主要功能是灭活FⅩa及凝血酶。其抗凝活性与肝素密切相关。二、蛋白C系统：由蛋白C（PC）、蛋白S（PS）及血栓调节蛋白（TM）等组成。PC、PS亦为维生素K依赖因子。凝血酶与内皮细胞表面的TM以1:1形成复合物，裂解PC，使之活化APC，APC以PS为辅助因子，通过灭活因子Ⅴ及因子Ⅷ而发挥抗凝作用三、组织因子途径抑制物（TFPI）为一种对热稳定的糖蛋白，产生于内皮细胞。作用机制：⑴直接抗Ⅹa作用⑵在Ｃa２＋存在的条件下，有抗

TF/FⅦa复合物作用。四、肝素：为硫酸粘多糖类物质。主要由肺和肠粘膜肥大细胞合成。抗FⅩa及凝血酶。与ATⅢ密切相关。纤维蛋白溶解系统组成1.纤溶酶原（PLG）2.组织型纤溶酶原激活剂（t-PA)：为人体主要的纤溶酶原激活剂3.尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA），也称尿激酶（UK）4.纤溶酶相关抑制物:

纤维蛋白溶解系统激活内源性途径：前激肽释放酶经FⅫa作用→激肽释放酶→纤溶酶原→纤溶酶外源性途径：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释入血流，裂解纤溶酶原使之变为纤溶酶→使纤维蛋白降解为小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。三、出血性疾病的分类根据发病机理，可作如下分类：

血管壁异常；

血小板异常；

凝血系统异常；

以上三类又可分为先天性和获得性。（一）血管壁异常1、先天性：（1）遗传性出血性毛细血管扩张症：毛细血管、小动脉、小静脉管壁变薄，往往仅由单层内皮细胞组成，周围只有一些疏松的结缔组织，缺乏平滑肌及弹力纤维。（2）爱唐综合征：为先天性胶原纤维合成减少，抵抗力减低，易出血。（一）血管壁异常2、获得性：（1）感染：如流行性出血热、败血症——血管壁炎性损害；（2）代谢性障碍：如维生素C缺乏症、糖尿病、尿毒症等—胶原合成障碍；（3）结缔组织疾病：SLE—抗原抗体复合物沉积在血管壁上；（4）过敏性疾病：过敏性紫癜；（5）化学或生物性因子：颠茄、奎宁、蛇毒、蜂毒；（二）血小板异常1、血小板数量减少；2、血小板数量增多；3、血小板功能异常；

1、血小板数量减少（1）生成减少：

A、先天性：

a、先天性再生障碍性贫血：先天性干细胞发育障碍；

b、先天性血小板生成障碍伴桡骨缺失综合征：骨髓中巨核细胞为先天性缺乏或少见，血小板数量显著减少；1、血小板数量减少（1）生成减少：

B、获得性：a、骨髓浸润：骨髓转移癌、MM、Leukemia、Lymphoma、骨纤；b、药物性血小板减少症：化疗药物、氯霉素、保泰松、某些抗生素（青霉素、磺胺、利福平）、解热镇痛药；c、电离辐射：1、血小板数量减少（2）破坏过多；A、免疫性：ITP、药物性紫癜；B、非免疫性：感染——细菌内外毒素均可有破坏血小板作用；（3）血小板消耗过度：DIC；（4）分布异常：如脾功能亢进症;

2、血小板数量增多（1）原发性：原发性血小板增多症---骨髓巨核细胞增多，形态异常。血小板显著增多伴幼稚型血小板和异常型血小板增多，血小板寿命缩短。血小板超微结构示：各种微结构均有异常，导致粘附、聚集不良。（2）获得性：慢性炎症、IDA、恶性肿瘤、脾切除；

3、血小板功能障碍（1）先天性：A、巨大血小板综合征：GPIb缺乏；B、血小板无力症：GPIIb/IIIa缺乏；C、α颗粒缺乏；D、

致密体缺乏；

3、血小板功能障碍（2）获得性：A、药物：阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、奎宁、保泰松；B、病毒、肿瘤、尿毒症、异常球蛋白血症。（三）凝血功能障碍1、先天性或遗传性：A、低纤维蛋白原血症及无纤维蛋白原血症（I）；B、低凝血酶原血症（II）及因子Ⅴ、Ⅷ、IX、Ⅸ、Ⅹ缺乏症；C、XIII因子缺乏症；（三）凝血功能障碍2、获得性：维生素K缺乏症（见于阻塞性黄疸、新生儿出血——Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）；肝病、循环性抗凝血物质、DIC。四、出血性疾病的诊断出血性疾病的诊断与临床上其它疾病的诊断一样，需要结合病史、体格检查及实验室辅助检查。（一）病史除强调全面、完整的病史外，还有二方面需要强调：1、出血的性质：自发性出血——血管、血小板疾病；轻微损伤或小手术后出血过多或不止——凝血系统疾病；2、开始出血的时间自幼年开始出血：多为遗传性疾病所致，对于该种病人应进行家族史的详细调查，必要时应对患者家属作相应的检查。若患者幼年时曾行外科手术而无出血史，则可否定遗传疾病的诊断。成年后的出血：多为获得性疾病所致，应详细询问服药史：阿斯匹林、潘生丁、保泰松、消炎痛等，剂量、时间，有无蛇毒等其它有毒化学物品接触史；有无肝、肾等其它疾病史。（二）体格检查1、出血范围、部位、渗血及是否分布对称；2、是否伴有贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，蜘蛛痣，腹水，关节畸形，皮肤异常扩张的毛细血管团；3、注意心率、呼吸、血压、末梢循环情况等。常见出血性疾病的临床鉴别

血管性疾病血小板疾病凝血性疾病性别女性多见女性多见男性较多（血友病）家族史较少见罕见多见出生后脐带出血罕见罕见常见皮肤紫癜常见多见罕见皮肤大块瘀斑罕见多见可见血肿罕见可见常见内脏出血偶见常见常见关节腔出血罕见罕见多见眼底出血罕见常见少见月经过多少见多见少见手术或外伤后渗血不止少见可见多见（三）实验室检查精确的实验室检查为诊断出血性疾病不可缺少的手段，有助于确诊有无出血性疾病、病因、程度。1、出血性疾病的筛选试验血管异常血小板异常内源性凝血异常外源性凝血异常纤维蛋白形成障碍束臂试验++———出血时间

延长

延长

正常

正常正常或延长血小板数

正常正常、减少、增加

正常

正常

正常血块退缩

正常

不良

正常

正常

不良血管异常血小板异常内源性凝血异常外源性凝血异常纤维蛋白形成障碍

凝血时间

正常

正常

延长

延长延长或不凝APTT

正常

正常

延长

正常延长或不凝PT

正常

正常

正常

延长延长或不凝（三）实验室检查2、确诊试验：根据出血性疾病的筛选试验结果，可将出血性疾病分为二类：A、血管性或血小板性出血性疾病；出血时间延长、毛细血管脆性试验阳性、血小板计数正常或减少，凝血正常。B、凝血功能障碍性出血性疾病：凝血时间延长、APTT、PT或TT延长，而其它检查结果正常者。A类：（1）毛细血管检查：毛细血管镜检查或直视法在皮肤和粘膜表面寻找扩张的毛细血管；（2）血小板形态：血小板体积增大—巨血小板综合征；（3）血小板粘附试验：反映血小板在异物表面（玻璃）的粘附能力。若粘附能力降低，提示巨血小板综合症；（4）血小板聚集试验：ADP、肾上腺素、胶原物质均能诱导血小板聚集。若血小板在高浓度的ADP作用下不聚集，多为血小板无力症。（5）血小板抗体测定：对于诊断ITP有一定价值。B类：根据初步筛选实验（APTT、PT）可大概将异常的凝血因子选出，再进一步作纠正实验以及凝血因子抗原及活性测定，最后明确病因。五、治疗（一）病因治疗：

1、先天性出血性疾病：目前尚无根治方法，以预防为主。（1）采取预防措施，防止外伤；（2）尽可能避免肌肉注射及各种外科手术；（3）若必须外科手术时，必须先输注相应的凝血因子浓缩制剂、新鲜血浆或血小板。2、获得性出血性疾病：药物引起的血小板减少症：阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松、前列腺素E均可抑制血小板聚集，并具扩张血管的作用，加重出血。有出倾向的病人应避免使用；正常人服用时应注意时间。（二）药物及对症、支持治疗：

1、血管异常所致的出血性疾病：药物：路丁、安络血、止血敏、维生素C；2、血小板异常所致的出血：肾上腺皮质激素：如ITP，输注浓缩血小板3、凝血因子缺乏：遗传性凝血因子缺乏：输新鲜血浆、冷沉淀或凝血因子制剂；新鲜血浆：轻型血友病甲、乙；冷沉淀制剂：适于限制液体患者。因子VIII、IX制剂：为冻干制剂，每单位的因子VIII、IX活性相当于1ml正常人新鲜血浆的平均活性，每瓶内含200u凝血因子。计算公式：所需VIII量=体重所需提高的水平（%）÷2（1）遗传性凝血因子缺乏：血友病病情判断：亚临床型：25~45%；重伤后手术时中度出血；轻型：5~25%；拨牙和手术时出血不止；中型：2~5%；创伤后出血严重；重型：<2%；自发性出血严重，关节出血导致跛行。（2）获得性凝血因子缺乏：临床常见的维生素K缺乏所致的因子II、VII、IX、X缺乏；

治疗：肌注维生素K1。部分激活的凝血活酶时间将一种脑磷脂(血小板替代物，即部分凝血活酶)和激活剂（白陶土）加到血浆中，经过保温后，加入适当浓度的钙离子。其纤维蛋白凝块形成的时间(以秒计)，即为APTT。本法主要用于过筛测定内源途径和共同途径凝血因子的缺陷，如因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、VIII、PK、HMWK以及纤维蛋白原等。同时也用于上述因子的抑制物测定和肝素治疗的监控。凝血酶原时间(PT)将组织凝血活酶（主要含组织因子和脂质）和钙离子加到枸椽酸钠抗凝血浆中，37℃保温，测定血浆凝固时间(PT)。本法主要用于过筛检测外源凝血途径依赖维生素K的第Ⅱ、第Ⅶ、第Ⅹ因子。凝血酶时间(TT)

受检血浆中加入“标准化”的凝血酶后，血浆纤维蛋白原转化成纤维蛋白所需的时间（反应共同途径）

。TT延长见于血中有肝素或类肝素抗凝物质存在，或低(无)纤