今非昔比类风湿关节炎诊断与治疗的变迁演示文稿

今非昔比类风湿关节炎诊断与治疗的变迁演示文稿当前1页，总共66页。当前2页，总共66页。当前3页，总共66页。

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明、以慢性对称性进行性多关节炎为主要表现的自身免疫病。当前4页，总共66页。我国患病率约0.32%～0.36%。如未早期规范诊疗,极易导致残疾并带来莫大的经济负担。（福建省3800万人口10万RA大军）当前5页，总共66页。减少致残的关键是早期诊断和强化治疗。为此，近10年来，诊断标准和诊断手段不断更新治疗理念和治疗技术巨大发展当前6页，总共66页。一、类风湿关节炎诊断的变迁诊断新标准X线权重增加、CCP抗体引入炎症反应物引入晨僵、类风湿结节退出诊断新手段MRI超声当前7页，总共66页。1987年修订的类风关诊断标准1、晨僵:至少1小时(≥6周)2、多关节炎:14个关节区中≥3个同时肿胀或积液(≥6周)3、手关节炎:腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀(≥6周)4、对称性关节炎(≥6周)5、皮下结节6、X线:手和腕关节的X线改变7、类风湿因子:类风湿因子阳性(该滴度在正常人的阳性率<5%)具备4条或4条以上，即可诊断类风湿关节炎当前8页，总共66页。EULAR/ACR2009标准没有原因的关节炎>=1常规X线检查有典型RA侵蚀即可诊断RA常规X线检查没有有典型RA侵蚀进行RA评估系统当前9页，总共66页。受累关节数(0-5)1中大关节02-10中大关节11-3小关节24-10小关节3>10至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)RF或抗CCP均阴性0RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)<6周06周1急性期反应物(0-1)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准当前10页，总共66页。2010ACR/EULARRA分类流程图关节肿胀≥1个类风湿关节炎应用RA分类标准目前不能分类为RA常规X线检查有典型RA侵蚀可用其他病解释目前不能分类为RA否是否否是是当前11页，总共66页。2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提常规X线检查有典型RA侵蚀直接诊断RA强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件当前12页，总共66页。尽管60%～80%的类风湿关节炎患者有高水平类风湿因子,但类风湿因子阳性还见于慢性感染、其他结缔组织病及正常老年人。因此，不能凭类风湿因子阳性就诊断类风湿关节炎。当前13页，总共66页。随着研究的不断深入,1998年又发现了抗聚纤蛋白蛋白识别的抗原决定簇是含瓜氨酸的肽序列并由此发现了类风湿关节炎的高度特异性自身抗体,即抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP抗体)。当前14页，总共66页。2000年以后,国内已开展了抗CCP抗体的检测工作,并证实了该抗体对类风湿关节炎尤其对早期类风湿关节炎的诊断具有很高的敏感性和特异性,且与病情严重性以及骨破坏相关。福清林星主任是我省最早关注、研究和将CCP抗体应用于临床的医生当前15页，总共66页。核磁共振显像核磁共振显像有无创性、可获得任意断面图像等优点。由于类风湿关节炎的滑膜炎严重程度与骨侵蚀的发生密切相关,而MRI可对类风湿关节炎关节滑膜炎的程度进行量化当前16页，总共66页。MRI能在类风湿关节炎发病4个月内检测出滑膜炎及骨侵蚀改变,因而可更精确的对类风湿关节炎进行评估,并制定出合适的治疗方案。当前17页，总共66页。关节B型超声膝关节B型超声作为一种无创伤的、简便易行的检查手段,若与其他方法相结合,将有助于类风湿关节炎的早期诊断。

当前18页，总共66页。二、类风湿关节炎治疗的变迁治疗新理念目标治疗分层治疗治疗新手段新的DMARDS的加入生物DMARDS的兴起新的非药物治疗手段当前19页，总共66页。类风湿关节炎治疗的目标类风湿关节炎的治疗目标是防止关节破坏、保护关节功能、最大限度提高患者生活质量，因此，抓住治疗时机很重要。当前20页，总共66页。当前21页，总共66页。当前22页，总共66页。1996年2002年HCQSSZMTXAzaD-penGoldHCQSSZMTXAzaD-penGoldLeflumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorptionArthritisRheum2002,46:328-346;2008,59:762-784改善病情药物（DMARD）ACR的RA治疗指南/推荐的比较2008年HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologicsAbataceptAdalimumabEtanerceptInfliximabRituximab当前23页，总共66页。若干新的DMARDS中国传统特色－帕夫林中国率先上市－艾拉莫德南美芦荟提取物－双醋瑞茵当前24页，总共66页。β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy)methyl].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]petalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-芍药苷结构式天然成分清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷，苯甲酰芍药苷等5种单体组成。帕夫林－－作用于源头的风湿免疫性疾病的基础用药国家西药II类新药-帕夫林当前25页，总共66页。致敏（上游）CD4CTL自身抗体直接杀伤炎症因子TGPΘ效应（下游）增殖分化（中游）抗原CD4CTL免疫抑制剂免疫抑制剂生物制剂生物制剂白芍总苷作用机制—抑制抗原递呈作用于免疫应答上游，抑制抗原递呈，从而降低淋巴细胞的过度增殖分化当前26页，总共66页。TGP抑制DC成熟的模型示意图1Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282TGP抑制DC成熟，进而抑制免疫介导的炎症Z.Zhouetal.InternationalImmunopharmacology14(2012)275–282当前27页，总共66页。Yingetal.ArchMedSci2011;7,4:604-612白芍总苷保肝作用TGP能抑制CCl4诱导肝损伤大鼠ALT升高TGP抑制TNF-α,iNOS上升；使HO-1的表达进一步升高。白芍总苷能保护CCl4诱导的氧化损伤，机制可能是通过增加HO-1的表达和抑制促炎因子的表达。当前28页，总共66页。TGP组BMD值明显高于AIA组TGP能抑制抗原诱导关节炎（AIA）关节旁骨质疏松和防止软骨下骨质破坏的发生Weietal.BMCComplementaryandAlternativeMedicine2013,13:186TGP通过抑制RANKL的表达，改变RANKL/OPG（核因子kB活化因子受体配体/护骨素）比值，从而抑制关节旁骨质疏松。TGP组RANKL/OPG比值低于AIA组白芍总苷风湿疾病动物模型研究—关节炎当前29页，总共66页。TGP与MTX联合应用能较好地缓解JIA患者的关节症状,缩短患者症状改善的时间TGP可应用于特殊人群：JIA帕夫林写入《儿童风湿病诊断及治疗专家共识一》曹兰芳，赵瑜，顾越英，等.中华风湿病学杂志，2006年2月第10卷第2期.当前30页，总共66页。TGP治疗UA疗效与MTX相当24周后两组疗效比较备注：两组均口服醋氯芬酸肠溶片100mg,bid不良反应TGP(20%)MTX(66%)腹泻6-肝损16肾损12白细胞减少-10脱发-15TGP较MTX不良反应少李燕，于学军，胡俊平，等.现代预防医学，2012年第39卷第3期TGP早期应用延缓病程进展当前31页，总共66页。P<0.05P<0.05P<0.05MTX+LEF+TGP33例MTX+LEF31例联用TGP治疗活动期RA，提高疗效治疗12周后ACR缓解率王妤，李军霞，李小峰.中国医疗前言，2011年10月第6卷第19期.活动期联合用药，协同增效当前32页，总共66页。TGP可以降低MTX联合LEF治疗中重度RA所致的肝功能异常的发生率，同时降低肝损程度肝损程度（＞ULN）肝酶升高的比率1.9%10.1%2.9%12.4%12.4%4.8%24周两组肝功异常发生率Z.Chenetal.InternationalImmunopharmacology.2013,15:474–477.李志军,徐亮，李向培，等.中华风湿病学杂志,2013年3月第17卷第3期.发生率从34.83%降到9.52%肝损程度明显降低活动期联合用药，降低肝损当前33页，总共66页。1独特的作用机制：帕夫林作用于抗原递呈阶段。2应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、……3应用于风湿疾病的不同时期：早期活动期维持期应用于风湿疾病的不同人群：儿童、女性、老人、肝功不良帕夫林-作用于源头的风湿免疫性疾病的基础用药1234当前34页，总共66页。IL-1抑制剂－双醋瑞茵双醋瑞因

抑制细胞因子：IL-1、IL-6和TNF-

PelletierJMetal,JRheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的过度合成

PelletierJP,etal.ClinExpRheumatol.2003;21(2):171-7抑制金属蛋白酶MMPTamuraetal,JOsteoarthritisCartilage2001;9:257-63促合成因子(TGF-β)增加FelisazNetal,OsteoarthritisCartilage1999;7(3):255-67当前35页，总共66页。安必丁治疗骨关节炎的meta分析

AMeta-analysisofControlledClinicalStudiesWithDiacereinintheTreatmentofOsteoarthritis

BurkhardF.Leeb双醋瑞因当前36页，总共66页。艾拉莫德治疗RA的作用机制：免疫调节作用：抑制NF-ΚB的表达抑制炎症因子的产生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白独特的骨保护作用：促进成骨细胞分化:目前发现的唯一促进成骨细胞分化的DMARD抑制破骨细胞生成

抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3，保护关节软骨艾拉莫德结构式当前37页，总共66页。艾拉莫德治疗RA机制及其独特性免疫调节作用：抑制NF-ΚB的活性抑制炎症因子的产生：IL-1，IL-6,IL-17,TNFetc.抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白独特的骨保护作用：抑制破骨细胞生成、抑制RANKL通路抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3，保护关节软骨促进成骨细胞分化:目前发现的唯一促进成骨细胞分化的DMARD艾得辛不同于其他DAMRD在FLS中，艾拉莫德选择抑制IL-17信号，而MTX则选择抑制IFN-γ信号；对于淋巴细胞，艾拉莫德主要抑制B细胞，而MTX主要抑制T细胞；对于骨细胞，二者均抑制破骨细胞（艾拉莫德不抑制破骨细胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促进成骨细胞分化，MTX则无此作用当前38页，总共66页。新的治疗药物

-生物制剂（生物DMARD）的诞生目前用于类风湿关节炎的生物制剂包括:(1)TNF抑制剂:如人/鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体（类克）、TNF受体与IgG-Fc区的融合蛋白和（益赛普），人抗TNF的单克隆抗体（阿达木单抗）;(2)白介素6受体拮抗剂(雅美罗）;(3)抗B细胞的CD20单抗:利妥昔（美罗华）。当前39页，总共66页。肿瘤坏死因子α—导致残疾的罪魁祸首类风湿关节炎患者关节内有大量肿瘤坏死因子α存在研究证实肿瘤坏死因子α是导致残疾的罪魁祸首类风湿关节炎患者的关节，由于人体过多的分泌一种小分子物质——肿瘤坏死因子α，导致关节出现炎症，关节液的分泌增多，引起关节疼痛、肿胀、僵硬。随着时间的延长，炎症进一步破坏关节软骨和关节骨质，引起关节骨质严重流失和损毁，最终出现关节畸形，导致残疾当前40页，总共66页。

MedicalAffairs肿瘤坏死因子α—导致残疾的罪魁祸首当前41页，总共66页。益赛普（etanercept）通用名：注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白依那西普（国外通用名）结构：II型TNF受体P75的细胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白100%人源TNF受体-抗体融合蛋白当前42页，总共66页。益赛普竞争性地结合TNF，阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制TNF活性，调节炎症反应过程。益赛普－作用机理当前43页，总共66页。益赛普迅速控制RA炎症益赛普25mgx2/周，迅速控制炎症胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668周ACR20ACR20ACR70ACR70002020404060608080228816162424************达标患者百分比4412122020***P<0.05MTX(N=120)益赛普)MTX(N=120)益赛普(N=118当前44页，总共66页。益赛普迅速改善RA患者功能休息痛握力肿胀关节数晨僵压痛关节数指标改善百分比胡大伟，鲍春德，陈顺乐等.中华风湿病学杂志,2005,11:664-668当前45页，总共66页。

类克——

TNF-a特异性单克隆抗体临床数据显示，类克®在大多数成年患者身上不仅能够有效的控制关节发炎，缓解疼痛、肿胀等症状，同时能够有效的预防骨质破坏，防止残疾使用类克®，防止残疾！当前46页，总共66页。类克®的优势迅速缓解症状改善活动能力防止残疾发生个体化治疗使用简易方便安全可信赖当前47页，总共66页。雅美罗的作用机制雅美罗（托珠单抗）全球首个拮抗IL-6受体的人源化单克隆抗体研发者由罗氏制药与日本中外制药株式会社(Chugai)共同研发当前48页，总共66页。雅美罗在类风湿关节炎治疗中的作用大量临床研究结果证明，雅美罗为DMARD疗效不佳的中重度活动性RA患者带来显著临床获益全面缓解关节炎症快速显著改善临床症状体征1抑制影像学进展2改善身体机能3,4强效改善系统表现急性期反应物恢复正常水平4,5显著升高血红蛋白水平4,5,6改善长期生活质量5,6雅美罗关节肿胀和压痛腱鞘炎/滑囊炎骨及软骨破坏关节畸形运动范围受限等关节炎症系统性表现乏力贫血骨质疏松心血管疾病风险增加恶性肿瘤风险增加YaziciYet.al,AnnRheumDis2012;71:198–205FleischmannRMet.al,JRheumatol2013;40:113–26;SmolenJS,etal.Lancet2008;371:987–997GenoveseMC,etal.ArthritisRheum2008;58:2968–2980.NishimotoNet.al,AnnRheumDis2009;68:1580–1584NishimotoNet.al,ModRheumatol2010;20:222–232.当前49页，总共66页。新的治疗手段：免疫净化治疗免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置换等免疫净化治疗对危重和难治性类风湿关节炎具有较肯定疗效这一系列方法可用于正规治疗无效且血清中有高滴度自身抗体的类风湿关节炎患者,必须与病情改善药联合应用才能有利于疾病的长期缓解。当前50页，总共66页。新的治疗手段：外周血干细胞移植大剂量化疗和外周血干细胞移植在国内已开始用于难治性类风湿关节炎治疗。

当前51页，总共66页。类风湿关节炎新的理念：机会窗理论

当前52页，总