ANCA相关性小血管炎的诊治

简介ANCA相关性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis(AAV)包括：韦格纳肉芽肿：Wegener’sgranulomatosis(WG)变应性肉芽肿性血管炎：Churg–Strausssyndrome(CSS)显微镜下多血管炎：Microscopicpolyangiitis(MPA)当前1页，总共43页。主要临床表现ANCA（+），PR3或MPO；坏死性小血管炎，累及多个脏器；肾脏表现：寡免疫复合物型（Ⅲ型）新月体肾炎当前2页，总共43页。肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿当前3页，总共43页。小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行当前4页，总共43页。头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄当前5页，总共43页。其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎当前6页，总共43页。皮肤，肌肉和外周神经受累当前7页，总共43页。实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发当前8页，总共43页。如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？当前9页，总共43页。如何判断病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）当前10页，总共43页。BVAS积分系统分为9大类或系统（～63）全身非特异性表现（～3）皮肤（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃肠道（～9）肾脏（～12）神经系统（～9）耳鼻喉无 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻窦炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新发听力下降/耳聋 6声嘶/喉炎 2声门下受累 6BVAS达到25即为高危当前11页，总共43页。判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？当前12页，总共43页。研究进展-抗MPO抗体的模型MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？当前13页，总共43页。小血管炎肾损害免疫病理和电镜Pauci-immuneIg和补体（-）当前14页，总共43页。ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理原发性：8/40（20%）：Ig沉积≥++有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童：6/9有Ig沉积临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？当前15页，总共43页。治疗进展以前为致命性疾病；对于重症患者，糖皮质激素不能改善预后。1983年，Fauci等报道，糖皮质激素+环磷酰胺可以挽救生命。上述治疗带来许多近期及远期并发症，有些并发症为致命性的。当前16页，总共43页。当前17页，总共43页。ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用当前18页，总共43页。治疗建议ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程度分为不同的等级，并以此决定治疗的力度(levelofevidence2B,gradeofrecommendationB)EULARrecommendationsforthemanagementofprimarysmallandmediumvesselvasculitis----AnnRheumDis2009;68:310–317.当前19页，总共43页。诱导缓解期的治疗对于全身性AAV患者，糖皮质激素+环磷酰胺为首选的诱导缓解方案。当前20页，总共43页。静脉与口服环磷酰胺的比较研究对象：149例伴有肾脏受累的AAV患者方案：静脉CTX，15mg/kg，每2-3周1次(76例)口服CTX，2mg/kg/day(73例)与强的松龙合用随诊时间：9月PulseVersusDailyOralCyclophosphamideforInductionofRemissioninAntineutrophilCytoplasmicAntibody–AssociatedVasculitis----2009AmericanCollegeofPhysicians当前21页，总共43页。静脉与口服环磷酰胺的比较结果：9月后缓解率、中位缓解时间、肾功能改善程度：两组间无差异复发例数：静脉组13例，口服组6例达到缓解所需CTX累积剂量：静脉组明显低于口服组(8.2vs15.9g,P<0.001)副作用：白细胞减少的发生率静脉组低于口服组（26vs45%，P=0.016）当前22页，总共43页。诱导缓解期的治疗对于重症AAV患者，尤其Scr>500μmol/L时，在上述糖皮质激素+环磷酰胺方案的基础上，血浆置换可改善肾脏预后。当前23页，总共43页。血浆置换与甲强冲击的比较研究对象：137例AAV患者，Scr>500μmol/L随机分为两组血浆置换组（n=70），接受7次血浆置换甲基强的松龙组（n=67），接受共3000mg的静脉输注甲基强的松两组均合用口服激素与环磷酰胺Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol2007;18:2180–2188.当前24页，总共43页。血浆置换与甲强冲击的比较结果：

3个月时患者存活且脱离透析比例，血浆置换组（69%）明显高于甲基强的松龙组（49%）12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低患者生存率及不良事件两组间无差异.当前25页，总共43页。诱导缓解期的治疗对于无重要脏器受累的AAV患者，建议使用甲氨蝶呤+糖皮质激素作为诱导缓解方案，以避免环磷酰胺的毒性反应。当前26页，总共43页。CTX与MTX的比较对于较轻型且肾功能正常的AAV患者，MTX组与CTX组相比缓解率相同MTX组达到缓解所需时间较长MTX组复发率较高Randomizedtrialofcyclophosphamideversusmethotrexateforinductionofremissioninearlysystemicantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum2005;52:2461–2469.当前27页，总共43页。其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用利妥昔（Rituximab,RTX）与CTX相比完全缓解率两组间无差异对于初治患者，肾功能改善程度、不良事件和复发率两组间无差异对于复发患者，RTX疗效明显优于CTXRituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed2010;363:211–220.RituximabversuscyclophosphamideforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed2010;363:221–232.当前28页，总共43页。其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤当前29页，总共43页。维持缓解期的治疗——必要性缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高维持性治疗至少应持续18－24月一部分患者不需长期维持性治疗（MPO阳性，无呼吸道受累）当前30页，总共43页。维持缓解期的治疗——小剂量激素应长期维持，但具体维持时间有争论。长时间维持激素治疗：复发率14％

停用激素：复发率43％当前31页，总共43页。诱导缓解期的感染问题成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要点老年人：免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？当前32页，总共43页。维持缓解期的治疗——硫唑嘌呤研究对象：144例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素＋CTX至少3月，达到缓解随机分为2组：CTX组：1.5mg/kg/dAZA组：2mg/kg/d两组均继续使用激素随访18个月Arandomizedtrialofmaintenancetherapyforvasculitisassociatedwithantineutrophilcytoplasmicautoantibodies.NEnglJMed2003;349:36–44.当前33页，总共43页。维持缓解期的治疗——硫唑嘌呤结果：复发率：AZA组11/71(15.5%),

CTX组10/73(13.7%,P=0.65).严重副反应：AZA组8/71(11%),

CTX组7/73(10%)..当前34页，总共43页。维持缓解期的治疗——AZA与MMF研究对象：156例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素＋CTX，严重者可给予血浆置换或大剂量激素冲击治疗，达到缓解随机分为2组：MMF组：2000mg/dAZA组：2mg/kg/d两组均继续使用激素Mycophenolatemofetilvsazathioprineforremissionmaintenanceinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2010;e-pubaheadofprint;doi:10.1001/jama.2010.1658.当前35页，总共43页。维持缓解期的治疗——AZA与MMF结果：复发率：AZA组30/80,

MMF组42/76，(P=0.03).严重副反应：AZA组13/80,

MMF组8/76,(P=0.12).肾功能及蛋白尿改善两组间无差异当前36页，总共43页。维持缓解期的治疗——MTX与AZA相比，副作用较多，但无统计学意义。与来氟米特（LEF）相比，因复发率过高（MTX组46％），研究被迫中止。当前37页，总共43页。维持缓解期的治疗——LEF与AZA相比，复发率相似(13.1/100patient-yearsvs10.3/100patient-years)副作用较多，尤其肝损害。当前38页，总共43页。缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minorrelapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（majorrelapse）时，重新开始诱导缓解治疗。复发的治疗当前39页，总共43页。调整治疗时机目前无明确结论提示血管炎活动