绝经过渡期应用LNGIUS的益处专家讲座

绝经过渡期使用LNG-IUS益处绝经过渡期应用LNGIUS的益处第1页研究目标本讲座主要介绍曼月乐在围绝经期应用最新进展，讲座结束后代表们将能够:为围绝经期女性提供关于避孕必要性和避孕办法选择咨询从围绝经期生理改变角度解释月经失调讨论曼月乐在治疗围绝经期异常子宫出血上作用绝经过渡期应用LNGIUS的益处第2页生殖衰老研讨会分期系统

(STRAW):绝经过渡期7个阶段

ModifiedfromHarlowSD,etal.Climacteric;15:105–14.月经初潮最终一次月经阶段-5-4-3-2-1+1+2期别育龄期绝经过渡期绝经后早期峰期晚期早期晚期早期晚期Perimenopause连续时间可变可变1–3年5–8

年直至生命结束月经周期从可变到规律规律规律月经周期可变(与正常周期相差≥7天)≥2周期停经间隔≥60天闭经12个月内分泌激素改变正常FSH正常FSHFSHFSHFSH症状血管舒缩症状可能出现血管舒缩症状很可能出现泌尿生殖道萎缩症状逐步加重围绝经期绝经过渡期应用LNGIUS的益处第3页围绝经期特点及问题仍有妊娠和相关合并症风险所以，有效避孕是必须许多女性经历间断围绝经期症状

--传统围绝经期激素补充治疗无避孕效果月经失调越来越常见围绝经期比绝经后更难处理绝经过渡期应用LNGIUS的益处第4页40岁以上女性避孕生育能力伴随年纪降低，不过40岁以上未绝经且不希望怀孕女性仍需要采取有效避孕办法依据国际指南，单纯年纪大小不是任何一个避孕方法禁忌症对于不愿意使用雌激素来避孕女性，有效非激素类和单纯孕激素类避孕方法可供选择对于一直使用激素避孕女性，55岁则默认为已绝经，可停顿使用避孕AllenRH,etal.CMAJ;185:565–73.绝经过渡期应用LNGIUS的益处第5页使用情况Cu-IUD曼月乐®单纯孕激素药片/皮埋DMPACOC≥35岁，吸烟吸烟支数/天<15≥15肥胖高血压血压控制稳定收缩压>140–159mmHg或舒张压>90–99mmHg收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg出现血管病变糖尿病无血管病变合并血管病变或糖尿病>中风IC心血管疾病多个危险原因对于不愿意使用雌激素来避孕女性，有效非激素类和单纯孕激素类避孕方法可供选择美国对于避孕方法选择医学标准C,连续使用;COC,复方口服避孕药;Cu-IUD,带铜宫内节育器;DMPA,长期有效醋酸甲羟孕酮;I,开始改编自USMedicalEligibilityCriteriaforContraceptiveUse.Availableat/mmwr/pdf/rr/rr6205.pdf[lastaccessedFeb].可使用利大于弊弊大于利极大风险绝经过渡期应用LNGIUS的益处第6页曼月乐®——安全性值得信赖PaulaHBednarek，etal.Safety,efficacyandpatientacceptabilityofthecontraceptiveandnon-contraceptiveusesoftheLNG-IUS.InternationalJournalofWomen’sHealth.:45–58相比其它甾体激素避孕方式：曼月乐血浆孕激素浓度最低，对全身几乎无显著影响全身不良反应少，耐受性好，几乎无严重不良反应曼月乐®所到达LNG血浆浓度仅为：0.1-0.2ng/ml，要显著低于复方口服避孕药、Norplant®和mini-pill与口服避孕药不一样，曼月乐®到达LNG水平不会出现峰值和谷值，展现平稳趋势绝经过渡期应用LNGIUS的益处第7页NilssonCG,etal.Tissueconcentrationsoflevonorgestrelinwomenusingalevonorgestrel-releasingIUD.ClinEndocrinol(Oxf).

1982Dec;17(6):529-36曼月乐®——子宫局部浓度高，抑制子宫内膜LNG组织浓度曼月乐®

(LNG-IUS)口服LNG（2mg雌二醇戊酸盐和250μg左炔诺孕酮）子宫内膜

808±511ng/g3.5ng/g子宫肌层2.43±1.86ng/g1.42±0.46ng/g输卵管1.8ng/g1.7ng/g相比口服单孕激素避孕药：子宫内膜和肌层孕激素浓度更高子宫局部作用更强，对子宫内膜抑制作用突出绝经过渡期应用LNGIUS的益处第8页围绝经期不规则出血原因?年纪增加卵巢排卵功效减退良性生殖道病变子宫肌瘤子宫内膜或宫颈息肉子宫腺肌症等.子宫内膜病变子宫内膜增生子宫内膜腺癌KaunitzA,etal.ObstetGynecolClinNAm;29:455–73.绝经过渡期应用LNGIUS的益处第9页围绝经期月经失血情况在有排卵女性，年纪越大，月经失血越多MBL,月经失血量HaleGE,etal.ObstetGynecol;15:249–56.月经失血量

(有排卵)育龄期中期绝经过渡期早期绝经过渡期晚期育龄期晚期平均月经失血量

(mL)806020040绝经过渡期应用LNGIUS的益处第10页排卵

–月经生理CL,黄体;孕激素撤退开启前列腺素释放及“同时出血”ProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPGProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPGProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPGProgesteronecausesformationofcytosolicvacuolescontainingPG孕激素使含有前列腺素胞浆空泡形成月经月经排卵CL优势卵泡雌激素孕激素绝经过渡期应用LNGIUS的益处第11页围绝经期HPO轴衰退过程月经周期开始不规律，提醒已开始进入绝经过渡期，自过渡期至绝经平均约4年卵巢功效开始衰退，出现无排卵周期，约20％绝经过渡期妇女出现无排卵功血围绝经期是有排卵与无排卵相间隔一个阶段，无排卵周期逐步增多，最终卵泡耗竭而绝经，在绝经前最终几个周期多数是无排卵绝经过渡期应用LNGIUS的益处第12页绝经过渡期功血临床表现40岁左右妇女，从有规律月经周期变为不规律，提前或错后，或出血不止BBT单相能够同时合并其它器质性病变在一项绝经过渡期女性研究中，82％女性存在闭经、月经稀发和/或月经过少，18％存在月经过多、月经不规则出血或月经频发完全没有周期规律子宫出血绝经过渡期应用LNGIUS的益处第13页无排卵

–出血生理机制雌激素出血

无排卵无孕激素

故内膜前列腺素产生极少No“Synchronousshedding”No“Synchronousshedding”No“Synchronousshedding”No“Synchronousshedding”无“同时出血”绝经过渡期应用LNGIUS的益处第14页无排卵围绝经期女性可能天天都有少许出血或不规则断则出血，但总体而言与有排卵围绝经期女性相比，她们月经失血量（MBL）更少

(P=0.008)MBL不规则改变与不规则排卵周期相关在有排卵且体内雌二醇水平异常升高围绝经期女性中检测到了最高MBL(>250mL/周期)HaleGE,etal.ObstetGynecol;15:249–56.围绝经期月经失血情况绝经过渡期应用LNGIUS的益处第15页排除器质性病变妊娠相关合并其它疾病

(酗酒，肝炎，甲状腺功效异常）凝血功效障碍(白血病,ITP等)泌尿生殖道和胃肠道良恶性病变

子宫内膜活检妇科超声（盐水超声）绝经过渡期应用LNGIUS的益处第16页曼月乐治疗围绝经期月经过多主要随机临床试验关于曼月乐四项随机对照试验荟萃分析11.JensenJ,etal.Contraception;87:107–12;2.GuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37;3.KaunitzAM,etal.ObstetGynecol;113:1104–16;4.Heliövaara-PeippoS,etal.AmJObstetGynecol;209:535.e1–14.左炔诺酮宫内节育系统与传统药品治疗对月经过多相关生活质量改进比较(ECLIPSE试验)2曼月乐与子宫内膜去除术：随机对照试验系统回顾和荟萃分析3关于曼月乐与子宫切除术治疗月经过多随机对照临床试验4绝经过渡期应用LNGIUS的益处第17页曼月乐用于治疗月经过多时出血情况曼月乐用于治疗月经过多四项随机对照试验荟萃分析

(N=163):曼月乐与醋酸甲羟孕酮、甲芬那酸、氨甲环酸和经宫颈内膜去除术用于治疗月经过多疗效比较基本目标：研究曼月乐放置后出血情况（出血或点滴出血次数），尤其是使用曼月乐治疗初始12个月期间平均月经量改变JensenJ,etal.Contraception;87:107–12.绝经过渡期应用LNGIUS的益处第18页曼月乐用于治疗月经过多四项随机对照试验荟萃分析使用曼月乐一开始会出现出血/点滴出血增加，很快2月内就会回复到基线水平，后续逐步降低JensenJ,etal.Contraception;87:107–12.天数20105015月数712

基线123456891011出血点滴出血放置曼月乐后点滴出血增加，但会逐步降低，与基线相比依然增高绝经过渡期应用LNGIUS的益处第19页曼月乐与其它治疗月经过多口服药品比较

（Farquhar1992)曼月乐经血平均降低：90%非甾体抗炎药（NSAIDS）：25-35%丹那唑：60%止血环酸：50%口服孕激素：12%复方口服避孕药：50%绝经过渡期应用LNGIUS的益处第20页中位月经失血量(mL)160804001201401006020曼月乐治疗后很快出现显著月经失血量降低与其它治疗方法相比，曼月乐显著降低月经失血量曼月乐®MPA子宫内膜切除术甲芬那酸氨甲环酸JensenJ,etal.Contraception;87:107–12;KaunitzAM,etal.ObstetGynecol;116:625–32;BayerPharma,dataonfile.曼月乐用于治疗月经过多四项随机对照试验荟萃分析绝经过渡期应用LNGIUS的益处第21页治疗月经过多：左炔诺孕酮缓释系统VS.药品治疗ECLIPSE:研究设计PCP,初级保健医生GuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.关于就诊于PCP月经过多女性多中心随机对照试验(N=571)曼月乐®(n=285)惯用治疗伎俩

(n=286)

(氨甲环酸,甲芬那酸,

复方口服避孕药，或口服孕激素)MMAS评分(随机分组前)MMAS评分(6月后)MMAS评分(12月后)MMAS评分(24月后)月份240绝经过渡期应用LNGIUS的益处第22页

我没有碰到实际困难，我以为出血量在预料之内，也无需其它办法我需要携带额外多卫生巾，但无需其它办法我需要携带额外多卫生巾和衣物以防出血过多我出血过多是严重问题，我需要离卫生间近一些你怎样评价月经周期中碰到实际困难?治疗月经过多：左炔诺孕酮缓释系统VS.药品治疗ECLIPSE:研究设计主要疗效指标月经过多多属性量表(MenorrhagiaMulti-AttributeScale,MMAS)在6个方面评定月经过多影响:实际困难，社会生活，心理健康，身体健康，工作和日常生活，人际关系GuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.

我社会生活不受我月经周期影响，经期生活和日常一样我社会生活受月经轻度影响，我可能会取消或更改一些安排计划我社会生活受限于我月经，经期我极少做一些安排或计划我社会生活可谓是被月经来潮毁了，经期我不能做任何安排你怎样评价月经对你社会生活影响?绝经过渡期应用LNGIUS的益处第23页ECLIPSE:入选和排除标准*月经不规则妇女若内膜活检正常也可入选GuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.入选标准因月经过多就诊初级保健医生25–50岁女性

(连续数月都有月经过多表现)5年内无妊娠计划排除标准未生育使用激素补充治疗含有佩戴宫内节育器禁忌症有任何月经过多治疗禁忌症患有使子宫增大如孕10-12周大小子宫肌瘤不能接收将曼月乐避孕作用有经间出血或性交后出血*等提醒其它疾病症状含有子宫内膜癌高危原因他莫昔芬治疗中,或单纯雌激素治疗无孕激素治疗绝经过渡期应用LNGIUS的益处第24页ECLIPSE:入选患者普通情况和人群特征GuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.情况曼月乐®(n=285)普通医学治疗(n=286)平均年纪,岁(±SD)≥35岁者百分比（%）42.1(5.0)

9041.8(5.5)

89平均BMI,kg/m2(±SD)29.1(6.1)29.3(6.7)月经过多连续≥1年（%）8180痛经（%）7574避孕需求（%）1919绝经过渡期应用LNGIUS的益处第25页ECLIPSE:患者分组GuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.排除(n=561)曼月乐组®

(n=285)普通治疗组(n=286)退出试验(n=33)退出试验(n=22)6个月后交回问卷

(n=218)6个月后交回问卷

(n=209)退出试验(n=8)退出试验(n=8)12个月后交回问卷

(n=219)12个月后交回问卷

(n=220)退出试验(n=14)退出试验(n=8)24个月后交回问卷

(n=247)24个月后交回问卷

(n=231)随机(n=571)入选患者(N=1132)绝经过渡期应用LNGIUS的益处第26页ECLIPSE:MMAS评分总体改进与普通医学治疗相比，曼月乐与下述相关平均MMAS评分得到更大改进治疗维持率更高*普通医学治疗:指单独使用甲芬那酸、氨甲环酸、结合雌孕激素或孕激素治疗MMAS,MenorrhagiaMulti-AttributeScaleGuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.两个治疗组间整体差异*P<0.001‘严重影响’‘不受影响’平均

MMAS评分普通医学治疗*(基线水平,n=269)曼月乐®(基线水平,n=280)绝经过渡期应用LNGIUS的益处第27页ECLIPSE:月经过多治疗后对生活质量影响HMB,heavymenstrualbleeding;MMAS,MenorrhagiaMulti-AttributeScaleGuptaJ,etal.NEnglJMed;368:128–37.与普通医学治疗组相比*P<0.001实际困难(‘无’)社会生活(‘不受影响’)心理健康(‘无忧虑’)身体健康(‘健康放松’)工作和日常生活(‘无困扰’)人际关系a(‘不受影响’)每个MMAS域里患者无困难比率

(%)普通医学治疗基线水平2年后*******曼月乐®基线水平2年后绝经过渡期应用LNGIUS的益处第28页体重指数(BMI)大于25kg/m2女性置入左炔诺孕酮-IUS后获益较BMI等于或小余于25kg/m2者更大—更适合肥胖患者亚组分析ECLIPSE:

治疗月经过多：

左炔诺孕酮缓释系统VS.药品治疗绝经过渡期应用LNGIUS的益处第29页曼月乐与子宫内膜去除术治疗月经过多比较:系统回顾与荟萃分析六项随机对照试验荟萃分析CI,置信区间;KaunitzAM,etal.ObstetGynecol;113:1104–16.6个月24个月12个月Weightedmeandifference50–30–5010–10030Overallpictorialbloodlossassessmentchartscoreestimate(95%CI)Favorsendometrialablation更喜欢子宫内膜去除术？更喜欢曼月乐？®–31.96(–65.96to2.04)7.45(–12.37to27.26)–26.70(–78.54to25.15)绝经过渡期应用LNGIUS的益处第30页曼月乐与子宫切除术治疗月经过多比较:研究设计HR-QoL,健康相关生活质量量表Heliövaara-PeippoS,etal.AmJObstetGynecol;209:535.e1–14;HurskainenR,etal.JAMA;291:1456–63.多中心随机对照试验

因月经过多就诊于芬兰5家大学从属医院女性患者随机试验

(N=236)曼月乐®

治疗组(n=119)子宫切除组

(n=117)HR-QoL

量表评定(随机分组前)年HR-QoL

量表评定(6个月)HR-QoL量表评定(12个月)HR-QoL

量表评定(10年)HR-QoL

量表评定(5年)100绝经过渡期应用LNGIUS的益处第31页主要疗效指标健康相关生活质量欧洲五维健康量表（5-DimensionalEuroQol，EQ-5D)八维RAND36项健康问卷（8-DimensionalRAND36-ItemHealthSurvey，RAND-36)Heliövaara-PeippoS,etal.AmJObstetGynecol;209:535.e1–14;HurskainenR,etal.JAMA;291:1456–63.曼月乐与子宫切除术治疗月经过多比较:研究设计绝经过渡期应用LNGIUS的益处第32页曼月乐与子宫切除术治疗月经过多比较:

入选和排除标准HurskainenR,etal.Lancet;357:273–7.入选标准35–49岁女性含有因月经过多切除子宫适应症家庭完整排除标准粘膜下肌瘤子宫内膜息肉卵巢肿瘤或囊肿(直径>5cm)无子宫切除术适应症因肌瘤过大造成泌尿道和胃肠道症状或疼痛曾曼月乐治疗失败宫颈病变严重抑郁将月经过多视为重大烦恼？？Metrorrhagiaasamaincomplaint恶性肿瘤病史绝经子宫畸形重度痤疮绝经过渡期应用LNGIUS的益处第33页曼月乐与子宫切除术治疗月经过多比较:

入选患者普通情况和人群特征HalmesmäkiK,etal.HumReprod;19:378–82;HurskainenR,etal.Lancet;357:273–7.情况曼月乐®(n=119)子宫切除术(n=117)平均年纪,岁(±SD)43.1(3.5)43.0(3.2)平均BMI,kg/m2(±SD)26.6(5.1)25.1(4.5)平均基线FSH,mU/mL(±SEM)8.7(0.8)8.4(0.6)治疗1年后平均FSH,mU/mL(±SEM)9.2(1.0)13.8(1.9)平均MBL,mL(±SD)130(116)128(116)超声显示肌瘤>1cm,%5048绝经过渡期应用LNGIUS的益处第34页曼月乐与子宫切除术治疗月经过多随机对照试验此项试验发表三项主要研究结果:Heliövaara-PeippoS,etal.AmJObstetGynecol;209:535.e1–14;HurskainenR,etal.Lancet;357:273–7;HurskainenR,etal.JAMA;291:1456–63.HurskainenR,etal.Qualityoflifeandcost-effectivenessof

LNG-IUSversushysterectomyfortreatmentofmenorrhagia:

arandomisedtrial.Lancet;357:273–7.随访1年结果HurskainenR,etal.ClinicaloutcomesandcostswiththeLNG-IUSorhysterectomyfortreatmentofmenorrhagia:randomizedtrial5-yearfollow-up.JAMA;291:1456–63.随访5年结果Heliövaara-PeippoS,etal.

QualityoflifeandcostsofLNG-IUSorhysterectomyinthetreatmentofmenorrhagia:A10-yearrandomizedcontrolledtrial.AmJObstetGynecol;209:535.e1–14.随访10年结果绝经过渡期应用LNGIUS的益处第35页曼月乐与子宫切除术治疗月经过多研究:随访5年结果随访5年结果显示，曼月乐与子宫切除术治疗月经过多，HR-QoL量表评分显著改进HurskainenR,etal.JAMA;291:1456–63.5年内RAND-36评分改变501015总体健康情况情绪健康体能情况社会生活情况疼痛精力情绪角色功效体力角色功效曼月乐®子宫切除术**与治疗前相比P<0.01*************绝经过渡期应用LNGIUS的益处第36页

5年内每例总花费(欧元)

LNG-IUS(曼月乐®)子宫切除术总花费健康保健收入损失23543746Vuokko研究JAMA绝经过渡期应用LNGIUS的益处第37页曼月乐研究对芬兰子宫切除率影响

19981999全国指南芬兰子宫切除术Vuokko研究1年结果LancetVokko研究5年结果JAMA绝经过渡期应用LNGIUS的益处第38页曼月乐与子宫切除术治疗月经过多研究:随访10年