2021黑色素瘤辅助治疗总结(全文)

2021黑色素瘤辅助治疗总结（全文）2020年初露锋芒新里程2020年为黑色素瘤辅助治疗硏究重要时间节点。2020年之前，基于多项临床硏究结果展露出的无复发生存期（RFS）获益优势，干扰素及多款免疫、靶向治疗（达拉非尼+曲美替尼）药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于皮肤黑色素瘤辅助治疗。2020年，多项皮肤黑色素瘤大型临床硏究长期随访结果公布，辅助治疗在RFS、总生存期（OS）上展现了获益趋势。其中，COMBI-AD硏究5年、KEYNOTE-054硏究3年长期随访数据显示，相对于安慰剂，双靶、免疫单药辅助治疗均可有效降低皮肤型黑色素瘤复发风险（HR=0.51）[1-2];COMBI-AD硏究长期随访数据显示，相对于安慰剂,双靶辅助治疗3年下降将近一半死亡风险（P=0.0006）[1];E1609硏究提示伊匹木单抗相对干扰素有OS获益（P=0.044），死亡风险降低近1/4[3]。11期IMMUNED硏究显示，虽非直接比较，纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免相对于免疫单药在IV期已切除皮肤型黑色素瘤患者辅助治疗中有RFS获益趋势[4]。下E»—半0塩冈盈|HR-0.51|2020年初露锋芒■辅助治疔降低皮肤型黑芭章瘤长期臺发风障[門心严戕下E»—半0塩冈盈|HR-0.51|2020年初露锋芒■辅助治疔降低皮肤型黑芭章瘤长期臺发风障[門心严戕■RF的灵隘和双聲辅助治疔「击.相时子円且sb。都躺有效阵低一半垣雄凤险COMi69-AD5-yearfollowup■NOTE*o54S^yearfallowup-：L、二二^二二二亍——HErwIJM*d；：I■■■■viu,I■■■■viu,L20ETI>卜2020年初露锋芒■辅助治疗提升皮肤型OS生存获益希望口惟颐治拧•COMBI-AD:双靶辅助治疗氏期陆访繩显示「相对于Placaba,3^下降粽近一半死亡風脸（P=O.COOe）Anti-PD-lfegjS??KEYNOTE-054;GSSJ据尚未捲道下Ptifi-丰ft亡创金Anti-PD-lfegjS??KEYNOTE-054;GSSJ据尚未捲道下Ptifi-丰ft亡创金HR^fl.57CheckMat¥-23S;Miv□相时于Ipi(10rrg)®有OS^fi(P=0.31)Anti-CTLA4免疫治存•E16O9:lpi(3mg)相対干WtmfiOS获益(P=0.044)中国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，与皮肤型存在差异，目前针对中国肢端、黏膜黑色素瘤的辅助治疗临床硏究正在进行中。针对不同亚型黑色素瘤术后辅助治疗，目前中国《CSCO黑色素瘤诊疗指南》，皮肤型推荐双靶（BRAF突变）和免疫治疗，肢端型推荐干扰素、双靶（BRAF突变）,黏膜型仍以化疗为主⑸。卜中国CSGO指南框架下黑色素瘤辅助诊疗原则护科!HiXIH卜中国CSGO指南框架下黑色素瘤辅助诊疗原则护科!HiXIHWjHOCAMXRr®a"TA-临床甘期点评2021年风起云涌新突破Whomtotreat?

-东亚人种与高加索人种辅助治疗获益是否有差异？皮肤型和肢端型中’双鞄稱助治疗亲西方获益一致靶向治疗上，东亚与高加索人群辅助治疗获益一致。CheckMate-238、COMBI-AD、KEYNOTE-054、KEYNOTE-716等既往辅助治疗硏究入组患者以皮肤型高加索人为主，东亚人群入组比例较少。可喜的是，2021年公布的日本达拉非尼+曲美替尼辅助治疗真实世界硏究（RWS）结果与高加索人群临床硏究类似，21例完成了1年双靶辅助治疗，1年RFS率为85.7%,3例接受完整1年辅助治疗肢端型黑色素瘤患者的1年RFS率为100%［6］。尽管东亚与高加索人种存在差异，但未影响靶向治疗效果，主要的原因可能是靶向药物的抗肿瘤效果与血药浓度密切相关。免疫治疗上，东亚相对高加索人群免疫单药辅助治疗获益更差。CheckMate-238硏究日本亚组分析显示，免疫单药辅助治疗获益差于高加索人群数据，1年RFS率为56%［7］；黏膜黑色素瘤辅助治疗中，免疫单药治疗中位RFS为13.6个月，对比干扰素RFS和OS均无获益［8］。从结果看，东亚肢端和黏膜黑色素瘤辅助单免治疗应答有限，这可能与发病机制、人种、免疫微环境不同相关，需要联合治疗激活机体免疫系统，目前肢端和黏膜黑色素瘤辅助免疫联合治疗硏究正在进行中。皮肤型和肢端型中’双鞄稱助治疗亲西方获益一致k曰耶达检彌羌替尼轲帥rwe结果旨离加割人群临廉研究sh乩制刚完成了1年戎se辅助治庁.1年RF^^j85.7%;lM例抿受焉整1年締助治庁段端型船自奁19电害的1無RFS^SJI00味*$画頤性片折曰我9為中心疋0旧年1月呈2021年4月3召例ERA険变阳性＞京全切眛幸后雋匣JWri±拉非尼联合曲美昔尼际准捌Ml年辅助治庁IJCC1戸■■Burwa!llUh!IIB何恤!N7IIIC”鲁1Ek1-4pMtWHllIII口TSfta：l>4Wlg^nn呼血叱

-II期患者是否能从辅助治疗中获益？在东亚人群层面，辅助治疗迎来了更多的数据，在global层面期黑色素瘤辅助治疗也有了突破，111期KEYNOTE-716（IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗）硏究达到主要终点，证实II期皮肤型患者也能从免疫单药辅助治疗中获益［9］。该硏究的159个site中仅有1个日本site，中国人特殊亚型不能完全套用国外数据。hri12021E$MO会便月时，陀mbs嗣于安瞞懵低43竝風陥（HR=Q命）H期皮hri12021E$MO会便月时，陀mbs嗣于安瞞懵低43竝風陥（HR=Q命）H期皮肤型患者也能从辅肋治疗获益KEYNOTE-716（IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗）III期研究达到圭要研PrlmaryzRFSperinves-tigatcfwseismenlinITTpopulationS«<i5ndiry：OMFS.OS-EacplQrattary:1丄戏山匚输ng踽XW*-Ap-tlEwn■HntiHyrMd灿叹ij*■tW.■***#nri■*IT甲2021$M陡访如艸片时，（HR=0.61）Whentotreat?-是否可以等复发时再进行治疗？KEYNOTE-054硏究安慰剂交叉（crossover）组分析显示，复发后再治疗预后差于术后即刻辅助治疗［10］。此外，从III期中国人群黑色素瘤复发模式分析中可见，复发后71.7%进入IV期［11］，高加索人群这一数据为51%［12］，且中国皮肤型以局部复发和远处转移为主，黏膜型以原位复发和远处转移为主［11］，一旦发生远处转移将带来更大治疗难度和更差预后。因此，术后应积极考虑辅助治疗。-选择术后辅助治疗还是术前新辅助？国外多项靶向和免疫新辅助治疗硏究如火如荼开展中，北京大学肿瘤医院2021年首次报道了黏膜和肢端新辅助治疗硏究结果，初步疗效数据显示，与国外皮肤型相比，尚存在差距。NCCN、ASCO指南目前不推荐常规开展新辅助治疗，患者可参加临床硏究［13-14］。当然，需降期患者可尝试靶向新辅助治疗。2021年报道中囲黏屢新輔助治拧硏究IHintOlitVNiIfrPE<n=?|>.!■rn-211n-141t.m\呻2<143]时CI昭2021年报道中囲黏屢新輔助治拧硏究IHintOlitVNiIfrPE<n=?|>.!■rn-211n-141t.m\呻2<143]时CI昭Ji20筝年报道申（S肢姑靳辅助沿疔研究右朗打坪EHBU.收冃僧—匸■珂3fMtid1阿pCl^pPFLIT[fillCl1w曲7{S>事卜4{»Jnsii«KXiWhatdrugstochoose?-联合免疫是否优于单免治疗？2021AACR大会CheckMate-915硏究（III期患者）亮相，遗憾的是，该硏究未达到主要硏究终点，结果显示在皮肤黑色素瘤中，免疫联合辅助治疗相对免疫单药没有获益优势［15］。该硏究未重复IMMUNED硏究（IV期患者）的结果，可能与低剂量影响疗效或入组人群（III/IV期）不同有

关。其他类型的联合方式、肢端型和黏膜型免疫联合是否会有不一样的结果，需要进一步探索。-BRAF突变患者如何进行方案选择？BRAF突变是黑色素瘤患者预后不良因素，III期BRAF突变患者复发风险高、预后差。BRIM8硏究失败，维莫非尼单靶辅助治疗IIIC期患者未达到主要硏究终点［16］。COMBI-AD证实，达拉非尼+曲美替尼双靶辅助治疗III期BRAF突变黑色素瘤，仅5%的患者在1年治疗期间复发［17］。COMBI-APIus硏究和西班牙RWS重复了COMBI-AD硏究结果，双靶辅助治疗1年RFS率分别为91.8%［18］和95.4%［19］。目前靶向和免疫治疗在BRAF突变黑色素瘤辅助治疗中无头对头对比硏究,《2021CSCO黑色素瘤诊疗指南》全面推荐III期携带BRAFV600突变黑色素瘤辅助治疗选择达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，皮肤和肢端型I级推荐，黏膜型III级推荐⑸。、2021年CSCO指南推荐BRAF突变患者选择双靶治疗THKmg可手素切除.粘用黑也«*GCtIr-sanw■RiAM4UNitt耳IHfl«U-rtl怦弋釘KH.ISm-MMKUflF砌购Lh可手素切除.粘用黑也«*GCtIr-sanw■RiAM4UNitt耳IHfl«U-rtl怦弋釘KH.ISm-MMKUflF砌购LhAMUrft«^-1194I-MVIH-11iwW4rHRriEV<岳JM『•舅■Ah4轉曲■■BfriR'bBUM「■曲植U+j«Vt4IRAIKBAiAi?忑即障席*吊*kKHr代创出埔肃讳"亠*F■n..如|■匱屮hm.iniit*抽卄上豐*Howtotreat?-如何考虑辅助治疗时长？目前经典靶向和免疫辅助硏究中，治疗时长均为1年，这一数据的科学性和合理性值得探究。靶向辅助治疗回顾性分析显示，中位至首次复发时间为17.7个，78%为治疗停药后复发［20］,靶向辅助治疗1年是否有必要延长值得思考；免疫辅助治疗回顾性分析显示，中位至首次复发时间为4.6个月［21］,76%为治疗中复发［22］。一项汇总分析提示，新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）与RFS、OS改善相关［23］，是否可以根据pCR与否选择免疫/靶向辅助治疗时长？基于此，靶向/免疫辅助治疗时长1年是否有必要调整，值得探究。中*EKWWT^M.、靶向辅助治疗复发分折带来的启示中*EKWWT^M.W似乎需要延长1年治疗时间hi'1cLlS'ltl-l'l1LIIdULIIf!LTllL'CLl_*Ihi'1cLlS'ltl-l'l1LIIdULIIf!LTllL'CLl_*IIIHlll.1I111.：］Ih£lJJ；LriaiL'31I:III-LT1i,ljL!v；inL1iiryvL^dihiETfepy;41niiiilLivumLrk.-ui!i?ilyniMBJGKUT^WiLnw-如何进行复发后治疗方案的选择？靶向、免疫辅助治疗复发之后方案选择尚无明确答案，数据太少，需要开展更多硏究。KEYNOTE-054硏究提示，免疫辅助治疗复发后原方案6个月以上再挑战，可能有效［24］；前瞻性和回顾性硏究提示，靶向治疗晚期黑色素瘤复发后，原方案再挑战也可能有效。-辅助治疗中如何考虑AE和疗效权重辅助治疗人群为完全切除术后无瘤状态患者，与晚期快速进展的治疗人群不同，因此思考不良反应（AE）和疗效平衡角度和权重时存在差异。有硏究已证实，免疫辅助治疗高加索/东亚人群的安全性优于干扰素[25-26],但与此同时，其长期AE不容忽视，将近一半发展为长期AE[27]，影响患者生活质量。双靶辅助治疗主要AE为发热，停药后很快缓解，无后遗症。展望2022年未来可期新趋势期待随着2022年更多临床硏究数据的公布，可有效解答以上问题，使黑色素瘤辅助治疗大踏步前进。除此之外，如何规范化手术方案为术后辅助治疗奠定坚实基础、如