性分化及二性畸形

关于性分化及二性畸形第1页，共79页，2023年，2月20日，星期四男性和女性的机体差异：1.

性染色体：男－46,XY

女－46,XX2.

性腺组织：男－睾丸女－卵巢3.

内生殖管道：男－附睾、输精管、射精管、附性腺

女－输卵管、子宫、阴道4.

外生殖器形态：男－阴茎、阴囊

女－阴蒂、小阴唇、大阴唇5.第二性征第2页，共79页，2023年，2月20日，星期四性分化的过程：1.染色体性别确定，男性46,XY，女性46，XX2.性腺分化3.生殖管道及外生殖器分化第3页，共79页，2023年，2月20日，星期四正常性分化

一．

染色体性别确定：受精23,X卵子＋23,Y精子──→46,XY合子─→男性受精23,X卵子＋23,X精子──→46,XX合子─→女性第4页，共79页，2023年，2月20日，星期四二、

性腺分化１．

未分化性腺的发生：中肾嵴

间介中胚层→生肾索→尿生殖嵴（第5周）

生殖腺嵴→原始性索

原始生殖细胞：特征：大圆形细胞，PAS反应阳性，第19-22天出现于卵黄囊壁背侧内胚层内，第25天开始迁移，第42天迁移至生殖腺。

第5页，共79页，2023年，2月20日，星期四第6页，共79页，2023年，2月20日，星期四第7页，共79页，2023年，2月20日，星期四２．睾丸的发生：第7周开始分化原始性索→曲精小管、直精小管、睾丸网曲精小管内间充质细胞→支持细胞（Sertolicell）原始生殖细胞→精原细胞曲精小管间的结缔组织→睾丸间质细胞（Leydigcell）（第8周出现）

第8页，共79页，2023年，2月20日，星期四睾丸的下降：第一阶段：第2个月，下降约10个体节；第3个月初，下降至腹股沟管上口，保持至28周。第二阶段：7-8个月，少数在出生后下降至阴囊。如一周岁内睾丸不能下降至睾丸，则为隐睾。隐睾的结果：精子发生障碍；睾丸肿瘤。第9页，共79页，2023年，2月20日，星期四３．

卵巢的发生：比睾丸晚6-7周分化①原始性索退化②皮质索形成→原始卵泡中央的原始生殖细胞→卵原细胞→初级卵母细胞周围的间充质细胞→卵泡细胞第10页，共79页，2023年，2月20日，星期四４．性腺分化的调控：性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控，其中最主要的是位于Y染色体上的睾丸决定基因（testisdeterminingfactor,TDF）。第11页，共79页，2023年，2月20日，星期四第12页，共79页，2023年，2月20日，星期四1)

调控睾丸发生的基因①H-Y抗原基因：1955年由Eichward和Silmser发现

支持点：

a.出现于雄性动物的细胞膜上，雌性没有

b.仅在睾丸组织内发现H-Y抗原受体

c.用H-Y抗体处理新生小鼠，睾丸细胞转变为类似于卵泡的结构

d.用H-Y抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸方向分化

e.人类46,XX男性患者H-Y抗原阳性

f.47,XYY,，48,XYYY的患者H-Y抗原量增加第13页，共79页，2023年，2月20日，星期四不支持点：a.抗原基因位于Y染色体长臂的近着丝粒处，与TDF位于短臂上的说法矛盾b.一些雄性白鼠和46,XY的男性有睾丸，但H-Y抗原阴性c.一些H-Y抗原阳性的46,XY患者表现为无性腺综合征第14页，共79页，2023年，2月20日，星期四②ZFY基因：1987年由Page等发现

特性：位于Y染色体短臂近着丝粒处，编码蛋白含有13个锌指结构，因此称为ZFY（ZincfingerofYchromosome）。

支持点：由于ZFY表达蛋白可与DNA结合，因此认为

ZFY就是TDF。

不支持点：a.X染色体上发现了同源基因ZFX

b.一些46,XX的男性染色体中无ZFY第15页，共79页，2023年，2月20日，星期四③SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色体短臂分离所得

特点：

a.位于Yp1.1区域为单拷贝基因

b.大小为21Kb，含6696bp的开放阅读框架

c.编码蛋白含有由79个氨基酸组成的HMG框架，提示表达蛋白可与DNA结合。

支持点：

a.位于Yp上与TDF的部位符合

b.46,XY的女性有SRY的缺失或突变

c.46,XX的男性有SRY的异位

d.小鼠的Sry基因的表达时间与睾丸发生的时间一致

e.Sry转基因的雌性胚胎发育成雄鼠，证明了SRY就是TDF。第16页，共79页，2023年，2月20日，星期四Y染色体上的SRY基因有SRY:原始生殖细胞精原细胞原始性索细胞支持细胞，间质细胞无SRY：原始生殖细胞卵原细胞原始性索细胞卵泡细胞，卵泡膜细胞第17页，共79页，2023年，2月20日，星期四位于常染色体和X染色体上的睾丸发育相关基因WT-1基因定位于11q13为一种转录因子在胎儿的性腺原基和成年的Sertoli细胞有表达基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段2.SF-1基因定位于9q33为类固醇生成因子-1在胚胎的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表达基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。第18页，共79页，2023年，2月20日，星期四3.SOX9基因定位于17q24.3~25.1睾丸中有表达4.9p24和10q26.1-ter9p和10q缺失可引起性腺发育不全和两性畸形第19页，共79页，2023年，2月20日，星期四性反转综合征：

男性，46,XX，Yp-Xp末端异位，SRY阳性；体征似克氏综合征。第20页，共79页，2023年，2月20日，星期四性反转综合征：

46,XY女性，SRY基因突变（第113密码子发生突变）；女性外观，原发闭经，外生殖器幼稚，无阴毛、腋毛，乳房不发育，卵巢条索状。第21页，共79页，2023年，2月20日，星期四不支持点：a.一些46,XY的女性SRY阳性

b.一些46,XX的男性SRY阴性46,XY女性，SRY阳性的可能原因：a.SRY的点突变b.SRY的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变，如

9p10q上的部分基因丢失→性反转；17q24.25异位→睾丸发育不良

第22页，共79页，2023年，2月20日，星期四克氏综合征：47,XXY第23页，共79页，2023年，2月20日，星期四克氏综合征（先天性睾丸发育不全）：表型男性，小阴茎，小睾丸，无精子；身材高大，皮肤细腻，体毛较少，无胡须，无喉结，乳房发育；雄激素低，LH高。第24页，共79页，2023年，2月20日，星期四XYY综合征：47，XYY第25页，共79页，2023年，2月20日，星期四XYY综合征：身材高，智力正常或轻度低下，有性格或行为异常，性情暴躁，易冲动，常发生攻击性行为。第26页，共79页，2023年，2月20日，星期四2)

调控卵巢发生的基因：

当无Y染色体时，未分化性腺分化为卵巢，但卵巢的发生同时受到X染色体上一些基因的调控，且需要两条X染色体均正常。45,X→Turner’s综合征Xp缺失→卵细胞萎缩，月经紊乱Xq（13,25,26）缺失→卵巢退化第27页，共79页，2023年，2月20日，星期四Turn’s综合征：45，X第28页，共79页，2023年，2月20日，星期四Turn’s综合征：体矮，蹼颈，后发际低，性腺发育不全，生殖器发育不全，原发闭经，外生殖器幼稚；乳距宽，乳头发育不良，无腋毛、阴毛；轻度智力低下。第29页，共79页，2023年，2月20日，星期四第30页，共79页，2023年，2月20日，星期四XXX综合征：47，XXX第31页，共79页，2023年，2月20日，星期四XXX综合征（超雌综合征）：外表一般正常，部分患者智力障碍和精神障碍，卵巢功能异常，间歇性闭经；体矮，肥胖，眼距宽等。第32页，共79页，2023年，2月20日，星期四二、

生殖管道的分化１．

未分化期人胚第6周时，男、女胚胎共有二套生殖管道1)

中肾管和中肾小管（Wolffian

duct）2)

中肾旁管（Mullerduct）3)

窦结节第33页，共79页，2023年，2月20日，星期四2.男性生殖管道的发生中肾旁管退化窦结节退化中肾小管附睾输出小管中肾管附睾管，输精管第34页，共79页，2023年，2月20日，星期四3.女性生殖管道发生中肾管、中肾小管退化中肾旁管：上段、中段输卵管下段左、右融合子宫窦结节阴道板阴道，

处女膜第35页，共79页，2023年，2月20日，星期四第36页，共79页，2023年，2月20日，星期四4．生殖管道分化的调控：1）抗中肾旁管激素，又称抗苗勒氏管激素（anti-mullerianhormone,AMH）或中肾旁管抑制因子（MIF）或中肾旁管抑制物质（MIS）：特点：①睾丸支持细胞分泌②为糖蛋白，分子量145－235KD

③基因编码蛋白含560个氨基酸④基因定位于19号染色体短臂末端（19p13.3）⑤通过AMH受体发挥作用⑥胚胎发育7－8周时开始分泌，持续至8－10周1QA、第37页，共79页，2023年，2月20日，星期四AMH功能：抑制苗勒氏管分化为输卵管、子宫和阴道上部。证据：①AMH转基因雌鼠→苗勒氏管退化②作用呈浓度依赖③作用具有明确的部位局限AMH↓或AMH受体缺乏→苗勒氏管持续综合征

第38页，共79页，2023年，2月20日，星期四2）

睾酮特点：①由睾丸间质细胞分泌②睾酮分泌受到LH/hCG的刺激作用③作用通过雄激素受体发挥④胚胎第7－8周开始分泌，15－18­周达峰值，以后下降，青春期出现第二高峰功能：①刺激附睾、输精管和精囊腺的形成雄激素合成↓或雄激素受体缺乏→男性生殖管道缺如②第二性征出现第39页，共79页，2023年，2月20日，星期四三、外生殖器分化未分化期:第5周时开始形成（1）生殖结节：尿生殖膜头侧的隆起（2）尿生殖褶：尿生殖膜形成的内侧纵行隆起（3）阴唇阴囊隆起：尿生殖膜形成的外侧纵行隆起至第10周时已可分辨性别。第40页，共79页，2023年，2月20日，星期四2.男性外生殖器发生生殖结节→阴茎龟头左右尿生殖褶合并→尿道海绵体左右阴唇阴囊隆起合并→阴囊第41页，共79页，2023年，2月20日，星期四第42页，共79页，2023年，2月20日，星期四第43页，共79页，2023年，2月20日，星期四第44页，共79页，2023年，2月20日，星期四3.女性外生殖器发生：

生殖结节略增大→阴蒂左右尿生殖褶→左右小阴唇左右阴唇阴囊隆起→左右大阴唇第45页，共79页，2023年，2月20日，星期四第46页，共79页，2023年，2月20日，星期四第47页，共79页，2023年，2月20日，星期四外生殖器分化的调控：

5α－还原酶睾酮────→双氢睾酮双氢睾酮＋AR→外生殖器男性化双氢睾酮缺乏（如5α－还原酶缺乏）或AR缺乏→外生殖器女性化第48页，共79页，2023年，2月20日，星期四二性畸形定义：性分化过程中，如睾丸决定因子或其它起关键作用的有关基因、因子或激素发生改变或异常，使性分化方向发生改变或停留在某个中间阶段，出现介于正常男性和女性之间的表型特征，称两性畸形。分类：

真两性畸形二性畸形

女性假两性畸形

假两性畸形

男性假两性畸形第49页，共79页，2023年，2月20日，星期四一．真二性畸形１．特点：1)

机体内同时存有卵巢和睾丸2)

染色体为正常男性、正常女性或嵌合型3)

生殖管道和外生殖器往往为二性畸形２．病因：1)

纯合子性染色体镶嵌：两个细胞系起源于同一原始细胞。2)

非纯合子性染色体镶嵌：两个受精卵融合或两次受精形成。3)

SRY异位至X或常染色体上。4)

X连锁或常染色体基因突变，使具有SRY的功能。第50页，共79页，2023年，2月20日，星期四3．

临床表现：1)

染色体核型：46,XX

60%，46,XX/46,XY

13%，46,XY

12%,其它嵌合型15%。2)

生殖腺：卵睾＋卵巢50%睾丸＋卵巢30%

卵睾＋卵睾20%3)

生殖管道：偏向于女性，因卵巢组织功能一般正常，睾丸组织功能不全。睾丸一侧形成附睾和输精管卵巢或附睾一侧有输卵管4)

外生殖器：多为二性畸形，阴蒂肥大、尿道下裂、腹股沟疝、隐睾。5)

半数患者有月经来潮，少数46,XX或以46,XX为主的嵌合体患者可生育。第51页，共79页，2023年，2月20日，星期四女，16岁,有月经，46，XX,

第52页，共79页，2023年，2月20日，星期四第53页，共79页，2023年，2月20日，星期四第54页，共79页，2023年，2月20日，星期四4．治疗：1)

性别取向：根据社会性别，内生殖器结构，外生殖器形态决定，以女性为多2)

切除睾丸或卵睾3)

激素替代第55页，共79页，2023年，2月20日，星期四二．假二性畸形(一).女性假二性畸形１．特点：①46,XX②卵巢、输卵管、子宫多数正常③外生殖器二性畸形④社会性别多为男性２．病因：性分化过程中受到过多雄激素刺激作用。①男性化型先天性肾上腺皮质增生②母血雄激素水平过高：a.口服保胎药

b.妊娠期间服用雄激素

c.肾上腺或卵巢肿瘤第56页，共79页，2023年，2月20日，星期四胆固醇│

Ⅵ│P450scc↓P450c17P450c17(羟化)(裂解)

17β-HSDΔ5-孕烯醇酮───→17-羟孕烯醇酮───→去氢表雄酮───→Δ5-雄烯二醇

││││

Ⅳ│3β-HSD

Ⅳ│3β-HSD

Ⅳ│3β-HSD

Ⅳ│3β-HSD↓

P450c17↓P450c17↓↓

(羟化)

(裂解)

17β-HSD孕酮───→17-羟孕酮───→Δ4-雄烯二酮───→睾酮

第57页，共79页，2023年，2月20日，星期四孕酮───→17-羟孕酮───→Δ4-雄烯二酮───→睾酮││││

Ⅱ│P450c21

Ⅰ+Ⅱ│P450c21│P450aro│P450aro↓↓↓↓

17β-HSD11-去氧皮质峒11-去氧皮质峒雌酮─────→雌二醇││

Ⅲ│P450c11

Ⅲ│P450c11↓↓皮质酮皮质醇││P450c11（18羟）↓18-羟皮质酮││P450c11（18氧化）↓醛固酮第58页，共79页，2023年，2月20日，星期四男性化型先天性肾上腺皮质增生

机理:类固醇激素合成酶缺乏或活性下降↙↘上游产物聚积皮质醇↓醛固酮↓其中含有雄激素↓↙↘外生殖器男性化ACTH低血钠、高血钾、脱水↓休克肾上腺皮质增生第59页，共79页，2023年，2月20日，星期四P450C21-羟化酶缺乏临床表现：①ACTH↑，肾上腺皮质增生②睾酮↑，醛固酮↓，皮质醇↓③外生殖器男性化：轻者－无症状或阴蒂肥大，儿童后有多毛、痤疮、身体长高；重者－阴蒂大，小阴唇融合重者－阴蒂大，小阴唇融合，血钠↓，血钾↓，代谢性酸中毒，休克→死亡第60页，共79页，2023年，2月20日，星期四女，25岁，46，XX男，8岁，46，XX男，16岁46，XX第61页，共79页，2023年，2月20日，星期四男性，46，XX，先天性肾上腺皮质增生症第62页，共79页，2023年，2月20日，星期四46,XX，女性第63页，共79页，2023年，2月20日，星期四P450C11-羟化酶缺乏：临床表现：①皮质醇↓，醛固酮↓，ACTH↑②睾酮↑③外生殖器男性化

第64页，共79页，2023年，2月20日，星期四3β－羟类固醇脱氢异构酶缺乏：临床表现：①ACTH↑，肾上腺皮质增生②睾酮↓，雌二醇↓，皮质醇↓，醛固酮↓③去氢表雄酮↑→轻度男性化第65页，共79页，2023年，2月20日，星期四(二).男性假二性畸形：１．特点：1)

染色体46,XY2)

性腺为正常睾丸或发育不良3)

生殖管道和外生殖器男性化不全２．病因：1)

雄激素合成障碍2)

雄激素受体缺乏3)

睾酮→双氢睾酮障碍4)

睾丸发育不良第66页，共79页，2023年，2月20日，星期四雄激素合成障碍原因：1)

LH/hCG水平低下2)

LH受体缺乏3)

睾酮生成酶缺陷：P450scc－裂解酶、3β－HSD、P450C17－羟化酶、P450c17－裂解酶和17β－羟类固醇氧化还原酶。第67页，共79页，2023年，2月20日，星期四临床表现：1)

睾酮↓2)

外生殖器二性畸形，程度取决于雄激素水平3)

隐睾：大阴唇内、腹股沟管、腹腔内等4)

皮质醇、醛固酮下降时出现相应症状治疗：1)

矫形2)

切除隐睾3)

替代疗法第68页，共