投镇静催眠药

关于投镇静催眠药1第1页，共101页，2023年，2月20日，星期四2中枢神经系统第2页，共101页，2023年，2月20日，星期四3第一节镇静催眠药

Sedative-hypnotics第3页，共101页，2023年，2月20日，星期四4催眠药和镇静药催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万第4页，共101页，2023年，2月20日，星期四5催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡（自杀）第5页，共101页，2023年，2月20日，星期四6镇静催眠药的分类按化学结构

巴比妥类苯二氮卓类其它类

第6页，共101页，2023年，2月20日，星期四7重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系1，结构与命名第7页，共101页，2023年，2月20日，星期四8主要学习内容1.异戊巴比妥2.地西泮第8页，共101页，2023年，2月20日，星期四9第9页，共101页，2023年，2月20日，星期四10异戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基第10页，共101页，2023年，2月20日，星期四11结构与命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

第11页，共101页，2023年，2月20日，星期四12添加氢（AddedHydrogen）5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione第12页，共101页，2023年，2月20日，星期四13添加氢的定义5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）由定位号和H，加上圆括号

紧接在结构特征定位号的后面第13页，共101页，2023年，2月20日，星期四14结构特点环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代第14页，共101页，2023年，2月20日，星期四15发现巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售第15页，共101页，2023年，2月20日，星期四16合成反向合成法典型反应法第16页，共101页，2023年，2月20日，星期四17巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法第17页，共101页，2023年，2月20日，星期四18理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应与金属离子反应第18页，共101页，2023年，2月20日，星期四19理化性质-酸性pKa7.9

溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

第19页，共101页，2023年，2月20日，星期四20异戊巴比妥钠钠盐易溶于水，注射用药

水溶液碱性10%pH9.5第20页，共101页，2023年，2月20日，星期四21异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35异戊巴比妥pKa7.9第21页，共101页，2023年，2月20日，星期四22理化性质-水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解第22页，共101页，2023年，2月20日，星期四23水解速度与温度水解速度与温度有关10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%如于1℃贮存，二个月基本无变化第23页，共101页，2023年，2月20日，星期四24注射剂使用注意为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解第24页，共101页，2023年，2月20日，星期四25理化性质-鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）a,与铜盐作用紫色络合物类似双缩脲反应第25页，共101页，2023年，2月20日，星期四26硝酸汞试液作用b,硝酸汞试液白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中第26页，共101页，2023年，2月20日，星期四27硝酸银试液作用c,硝酸银试液作用银盐沉淀第27页，共101页，2023年，2月20日，星期四28小结：结构与理化性质酸性水解性鉴别反应第28页，共101页，2023年，2月20日，星期四29作用作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用第29页，共101页，2023年，2月20日，星期四30临床应用长时间催眠药

治疗癫痫大发作第30页，共101页，2023年，2月20日，星期四31药物代谢部分在肝脏代谢氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外第31页，共101页，2023年，2月20日，星期四32其它巴比妥类药物 类型 药物名称

长时 巴比妥苯巴比妥中时 异戊巴比妥环己烯巴比妥短时司可巴比妥戊巴比妥超短时己锁巴比妥硫喷妥钠

第32页，共101页，2023年，2月20日，星期四33长效巴比妥巴比妥苯巴比妥第33页，共101页，2023年，2月20日，星期四34中效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥第34页，共101页，2023年，2月20日，星期四35短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥第35页，共101页，2023年，2月20日，星期四36超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥第36页，共101页，2023年，2月20日，星期四37

巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性第37页，共101页，2023年，2月20日，星期四38巴比妥药物的构效关系5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度

第38页，共101页，2023年，2月20日，星期四39构效关系（1）、解离常数（2）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程第39页，共101页，2023年，2月20日，星期四40药物的分子和离子形式应有适当的解离度

分子形式透过生物膜离子形式产生作用第40页，共101页，2023年，2月20日，星期四41解离度与药效的关系影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢在生理pH7.4的条件下体内解离度第41页，共101页，2023年，2月20日，星期四42巴比妥类的pKa与解离率

pKa未解离%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己琐巴比妥8.490.91

第42页，共101页，2023年，2月20日，星期四43巴比妥酸无活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用

pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第43页，共101页，2023年，2月20日，星期四44巴比妥酸易解离的解释第44页，共101页，2023年，2月20日，星期四45药物应有合适的解离度分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第45页，共101页，2023年，2月20日，星期四46中枢神经的血脑屏障第46页，共101页，2023年，2月20日，星期四47作用与脂水分配系数的关系一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜第47页，共101页，2023年，2月20日，星期四48脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第48页，共101页，2023年，2月20日，星期四49脂水分配系数与吸收第49页，共101页，2023年，2月20日，星期四505位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用第50页，共101页，2023年，2月20日，星期四51起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。

第51页，共101页，2023年，2月20日，星期四52ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快针尖麻醉第52页，共101页，2023年，2月20日，星期四53代谢与药物持续作用时间易代谢药物作用时间短不易代谢药物作用时间长第53页，共101页，2023年，2月20日，星期四54不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收第54页，共101页，2023年，2月20日，星期四55短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短第55页，共101页，2023年，2月20日，星期四56重点药物的学习内容1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用和代谢6，同类药物7，构效关系第56页，共101页，2023年，2月20日，星期四57法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症

自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症第57页，共101页，2023年，2月20日，星期四58第58页，共101页，2023年，2月20日，星期四59地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓第59页，共101页，2023年，2月20日，星期四60结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one第60页，共101页，2023年，2月20日，星期四61定位氢-2H-置于环系前表示环上饱和元素的位置可指示主要功能基第61页，共101页，2023年，2月20日，星期四62定位氢（指示氢）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯第62页，共101页，2023年，2月20日，星期四63定位氢2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮第63页，共101页，2023年，2月20日，星期四64定位氢vs添加氢应用格式添加氢

定位氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一，不是结构位置上的那一个由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基第64页，共101页，2023年，2月20日，星期四65结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核第65页，共101页，2023年，2月20日，星期四66发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Frombench第66页，共101页，2023年，2月20日，星期四67Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品第67页，共101页，2023年，2月20日，星期四68作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第68页，共101页，2023年，2月20日，星期四69合成第69页，共101页，2023年，2月20日，星期四70理化性质1，水解性第70页，共101页，2023年，2月20日，星期四71理化性质-水解性酰胺烯胺

第71页，共101页，2023年，2月20日，星期四72可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合第72页，共101页，2023年，2月20日，星期四73体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度第73页，共101页，2023年，2月20日，星期四74针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。第74页，共101页，2023年，2月20日，星期四75前体药物RO-7355水溶性前药在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用第75页，共101页，2023年，2月20日，星期四76药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症第76页，共101页，2023年，2月20日，星期四77作用靶点中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致第77页，共101页，2023年，2月20日，星期四78作用靶点通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。第78页，共101页，2023年，2月20日，星期四79药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第79页，共101页，2023年，2月20日，星期四80构效关系七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子取代基，能显著增强活性强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强第80页，共101页，2023年，2月20日，星期四81其它苯二氮卓类药物氯氮平第81页，共101页，2023年，2月20日，星期四82苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮第82页，共101页，2023年，2月20日，星期四83苯二氮卓类镇静催眠药物硝西泮氟硝西泮第83页，共101页，2023年，2月20日，星期四84奥沙西泮（Oxazepam）去甲羟安定第84页，共101页，2023年，2月20日，星期四85Oxazepam的由来第85页，共101页，2023年，2月20日，星期四86Oxazepam的作用很好的催眠、镇静活性C-3为手性中心，具旋光右旋体的作用>左旋体第86页，共101页，2023年，2月20日，星期四87代谢物研究发现的药物奥沙西泮替马西泮劳拉西泮第87页，共101页，2023年，2月20日，星期四88三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。第88页，共101页，2023年，2月20日，星期四89Triazolam结构特点1，2位并合而成在1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力代谢稳定性，增强了药物生理活性第89页，共101页，2023年，2月20日，星期四90三唑仑按一类麻醉药管理留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安