十七章节缓释控释制剂

十七章节缓释控释制剂第1页/共71页第十七章缓释、控释制剂

第2页/共71页第一节概述一.缓释、控释制剂的概念缓释制剂(sustained-releasepreparations)

用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程控释制剂(controlled-releasepreparations)

药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过程。

第3页/共71页缓释制剂的英文名：sustained-releasepreparations

控释制剂的英文名：controlled-releasedpreparation

国外缓、控释制剂的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.

美国药典将缓、控释制剂归入modified-releasepreparations第4页/共71页二.缓释、控释制剂的特点1.减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；2.保持血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒副作用；3.减少用药的总剂量

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第6页/共71页三.不适于制备缓释、控释的药物剂量很大（1g）半衰期很短（1h）、半衰期很长（24h）不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物）四.缓释、控释制剂的缺点1.不能灵活调节给药方按（剂量、时间）2.设备及工艺制作费用昂贵第7页/共71页（一）.溶出原理根据noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径，降低药物的溶出速度

制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）；与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）；控制粒子大小；

一、缓释、控释制剂释药原理和方法第8页/共71页1。水不溶性包衣膜dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差所有参数保持恒定，系零级释放若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程-（二）扩散原理第9页/共71页2。含水性孔道的包衣膜

公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数

制剂的释放接近零级释放第10页/共71页3。骨架型的药物扩散控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程第11页/共71页Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量

该公式基于以下的假设：

1。药物释放时保持伪稳态2。A≥S

3.理想的漏槽条件4。药物颗粒比骨架小得多；5。D保持恒定第12页/共71页假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为

Q=kHt1/2

第13页/共71页膜控型缓、控释制剂可获得零级释放

骨架型结构中药物非零级释放，但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度第14页/共71页利用扩散原理达到缓、控释作用的方法1。包衣小丸或片剂包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片剂4。增加粘度以减少扩散速度5。制成植入剂6。制成乳剂第15页/共71页（三）溶蚀与扩散、溶出结合

骨架溶蚀溶出控制

扩散控制第16页/共71页（四）渗透压原理原理与构造片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透包衣膜开细孔第17页/共71页片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出第18页/共71页若dV/dt为水渗透进入膜的流速，K、A、L分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ

为渗透压，ΔP

为流体静压差，则

第19页/共71页若上式右端保持不变，则

如以dm/dt表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则第20页/共71页（五）离子交换作用树脂+--药物-+X-→树脂+--X-+药物-树脂---药物++Y+→树脂---Y++药物+第21页/共71页二、缓释、控释制剂的设计影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素生物因素2.设计要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比剂量pKaKo/w稳定性生物半衰期吸收（速度、部位）代谢普通制剂的80~120%低于普通制剂第22页/共71页缓释、控释制剂的剂量设计

1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量

2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量

缓释、控释制剂的辅料

骨架型阻滞材料

1。溶蚀性骨架材料

2。亲水性凝胶骨架材料

3。不溶性骨架材料

包衣膜阻滞材料

1。不溶性高分子材料

2。肠溶性高分子材料

第23页/共71页（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1。.骨架型缓释、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片缓释、控释颗粒压制片胃滞留片生物粘帖片骨架型小丸

第24页/共71页(1)骨架片的处方与工艺1）．亲水性胶体骨架片

辅料：MC、HPMC、HPC、CMC

释药机理：扩散（水溶性药物）

释药速率：取决于高分子粘度及浓度

里第25页/共71页阿替米林缓释片阿替米林50mg枸橼酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇第26页/共71页2）．溶蚀性骨架片辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药：蜡材料被消化，溶蚀制备：辅料融化，加药，制粒，压片第27页/共71页硝酸甘油缓释片硝酸甘油硬脂酸聚维酮（PVP)十六醇微晶纤维素微粉硅胶乳糖滑石粉硬脂酸镁第28页/共71页PVP硝酸甘油乙醇微粉硅胶混匀硬脂酸十六醇60oC熔微晶纤维素乳糖滑石粉搅拌混合制粒压片第29页/共71页3．不溶性骨架片辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散制备：有机溶剂制粒压片，直接压片第30页/共71页（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片制备三种不同释放速度的颗粒用不同溶解性能的粘合剂制粒，药物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣材料。第31页/共71页（3）胃内滞留片1．定义能滞留于胃液中（5~6h），延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，2．辅料亲水胶：HPMC,MC,CMC

助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸），发泡剂（MgCO3,NaHCO3）

控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．药物因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生作用或胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物第32页/共71页(4)生物粘附片1．定义具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。2．应用用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，可用于局部治疗，也可作用于全身3．特点加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，有利于药物吸收。4．辅料主要为HPC与卡波普940。第33页/共71页(六)骨架型小丸与骨架片的类型类似小丸成型技术1。滚动成丸法2。挤压-滚圆法3。离心-流化造丸法4。其它方法第34页/共71页2．膜控型缓释、控释制（主要是用于水溶性药物）（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小丸

第35页/共71页膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，EVA

可溶性致孔剂:PEG,PVP,糖，盐

药物释放：衣膜中的微孔控制

第36页/共71页2.肠溶膜控释片3.膜控释小片

小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:

恒定的释药速率生产工艺较控释小丸剂等简便质量易于控制第37页/共71页(1)制片无水茶碱细粉(主药)5%SCMC浆(稀释剂)制颗粒干燥硬脂酸酶(润滑剂)压片(直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg)例如:茶碱微孔膜控释小片第38页/共71页(2)包衣液EudragitRL100EudragitRS100(包衣材料)(包衣材料)(包衣材料)(致孔剂)异丙醇+丙酮(混合溶剂)乙基纤维素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B第39页/共71页20片包衣小片硬胶囊(3)装片第40页/共71页4.膜控释小丸与片类似的方法，然后装入胶囊第41页/共71页新康泰克

本品内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。

第42页/共71页新康泰克小丸结构新康泰克膜控小丸结构聚合物缓释包衣层药物层基丸色衣层第43页/共71页新康泰克药物体内释放柱型图t(h)Q(%)药物体内释放柱型图第44页/共71页3.渗透泵缓释、控释制剂（1）单室渗透泵给药系统半透膜：EC、醋酸纤维素片芯：水溶性药物、渗透压促进剂释药：水渗透，溶解药物产生渗透压

4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)，药物由激光小孔泵出关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方、激光孔径第45页/共71页例子：片芯普鲁卡因250mg乳糖30mg90%乙醇q.s.硬脂酸q.s.滑石粉q.s.半透膜醋酸纤维素5gPEG400q.s.丙酮加至100ml打孔0.1~1mm第46页/共71页（2）双室渗透泵给药系统适宜不溶性药物第47页/共71页盐酸维拉帕米（戊脉安，异搏定，Verapamil.Isoptin)主要用于治疗高血压的钙通道阻断药。无论是普通制剂还是控（缓）释剂，其肝脏首过效应均明显，生物利用度约为25%~30%，血浆蛋白结合率90%。第48页/共71页不良反应服用维帕拉米的不良反应主要与剂量相关。主要不良反应有：便秘，心动过缓，眩晕，偶有房室传导阻滞，严重时可出现心脏停搏。第49页/共71页维拉帕米渗透泵片片芯处方

盐酸维拉帕米（40目）2850g甘露醇（40目）2850g聚环氧乙烷（40目）60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g

第50页/共71页包衣液处方

醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）47.25g醋酸纤维素（乙酰基值32%）15.75g羟丙基纤维素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml第51页/共71页制备方法①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛，整粒，干燥，再过10目筛，加入硬脂酸，压片。②包衣（空气悬浮技术包衣）③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，孔径254ūm注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h第52页/共71页三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验1。释放度试验方法2。取样点的设计3。释放介质（二）体内生物利用度和生物等效性试验（三）体内外相关性第53页/共71页第二节口服定时、定位释药系统口服定时释药系统时辰药理学：疾病的发生具有时间节律性是设计定时释药控释制剂的依据应用：心血管疾病，哮喘，抗生素制备：*双层骨架片脉冲给药体系*多层膜包衣微丸脉冲给药体系*瓶盖式亲水凝胶瓶盖式：亲水凝胶盖弹出

渗透泵定时释药系统

第54页/共71页（一）渗透泵定时释药系统

（二）包衣脉冲技术

1。膜包衣技术

1）膜包衣定时爆释系统

2）薄膜包衣片

2。压制包衣技术

（三）柱塞型定时释药胶囊第55页/共71页（一）胃内定位释药系统（1）胃漂浮给药系统处方尼莫地平40mgPoloxamer80mg十六醇40mgHPMC180mgPEG600040mgMgCO340mg

硬脂酸镁0.75%

工艺：1及2先制备固体分散体粉末直接压片13mm二、口服定位释药系统第56页/共71页结果：（1）体外漂浮人工胃液立即起漂并持续10h

（2）胃内滞留时间第57页/共71页（2）胃膨胀型给药系统特点：胃停留时间与胃排空无关片芯：Drug可溶或不溶PVPXL膨胀剂Carbopol934片的坚固性CaCO3pH调节剂Magnesiumstearate包衣：EudragitRL渗透性弹性释药：第58页/共71页（二）口服小肠释药系统

胃：pH1--3

小肠：十二指肠pH4--5

空肠

回肠pH6-7

大肠：pH7—8

盲肠

结肠

直肠

第59页/共71页（三）口服结肠定位释药系统1。时控型2。pH敏感型生物降解型偶氮聚合物寡糖、多糖壳聚糖第60页/共71页

三.结肠定位给药系统优点:(1)提高局部药物浓度(慢性肠炎，结肠癌)(2)大分子药物吸收较好

(3)转运时间长(20~30h)方法:(1)时控型:5~12h开始释药

(2)pH依赖型

(3)生物降解型结肠细菌--偶氮还原酶--生物降解高分子材料(果胶、壳聚糖），前体药物（5-氨基水杨酸）第61页/共71页定义：口服液体控释系统是一种通过混悬剂（微囊、微球）或乳剂供口服给药的控释制剂，可以以液体形式服药，也可临时调配成液体形式服药。应用对象：幼儿、老人、吞咽困难者特点：流动性好，可以分剂量，很少受胃排空影响，掩盖药味产品：苯丙醇胺茶碱，伪麻黄碱

口服液体给药系统第62页/共71页

智能化给药系统

1．竞争自动调节给药器

糖基化胰岛素-伴刀豆蛋白

甲基丙烯羟乙酯