抗血小板药物临床应用演示文稿

抗(Kang)血小板药物临床应用演示文稿第一页，共七十三页。（优选）抗血小板药(Yao)物临床应用第二页，共七十三页。目(Mu)录1

抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板

CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI2345第三页，共七十三页。

冠心病介入治疗（PCI）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，延长寿命，这已被20多年来相关临床试验和大(Da)量临床实践所证实。但是，接受PCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后24h内急性血栓形成的发生率为0.6%，4周内亚急性血栓发生率为0.5%～18%，术后1年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8%。第四页，共七十三页。冠(Guan)脉血栓的形成血管内皮破损血管内皮脱落血管内支架第五页，共七十三页。

1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。

2、PCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮完整性破坏，表达(Da)组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成。

PCI术后血栓高风险的主要原因第六页，共七十三页。

3、支架金属表面生物—血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内皮愈合速度减慢，使(Shi)血栓危险性增高。

4、接受PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，以及冠状动脉PCI靶病变以外的粥样硬化斑块。第七页，共七十三页。动脉粥样硬化形成(Cheng)机制

“血小板聚集学说”在PCI中占有重要位置血小板激活→炎症→内皮受损→动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症TrendsCardiovascMed2004;14:18–22第八页，共七十三页。近期发表(Biao)的指南:血小板激活并聚集在ACS中起主要作用,因此抗血小板在ACS治疗中是主要的治疗靶标,尤其是接受PCI治疗的患者AHA/ACC:UA/NSTEMI指南(2011)AHA/ACC:PCI指南(2011)AHA/ACC:CABG指南(2011)ESC:NSTE-ACS指南(2011)中国PCI指南(2012)

以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新近20年,经过不懈的努力,ACS抗血小板治疗领域已取得可喜进展,但仍然有许多问题没有解决第九页，共七十三页。目(Mu)录1

抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板

CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI2345第十页，共七十三页。抗血栓药物抗凝药抗血小板药溶栓药阿司匹林替罗非班噻氯匹啶

氯吡格雷西洛他唑第十一页，共七十三页。血小(Xiao)板激活系统胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集第十二页，共七十三页。抗血小板(Ban)药的类型口服抗血小板药阿斯匹林抵克力得波立维西洛他唑安步乐克静脉抗血小板药阿昔单抗替罗非班(欣维宁)等第十三页，共七十三页。抗血小板(Ban)药作用机制环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP受体抑制剂：波立维(氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）5羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂：欣维宁第十四页，共七十三页。【阿(A)司匹林】作用机制：①抑制前列腺素合成酶，减少PGH2和TXA2的合成②抗炎作用临床评价：

A最经济，应用最广泛的抗血小板制剂

B抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用

第十五页，共七十三页。阿(A)司匹林的抗血小板作用X胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集Aspirin第十六页，共七十三页。既往对于PCI术后病人,通常给予高剂量阿司匹林(>200mg/d).2009年中国PCI指南推荐(Jian)PCI术后,对于无高出血风险和阿司匹林过敏者,阿司匹林应100-300mg/d最近PCI-CURE研究发现<100mg/d和>100mg/d预防缺血无差异,且小剂量出血率较低因此,2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南中将PCI术后阿司匹林剂量标准定为81mg/d第十七页，共七十三页。【氯吡格雷(Lei)/噻氯匹定】作用机制：选择性地与血小板表面ADP受体结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集临床评价：

A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林

B起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应.且价格高第十八页，共七十三页。氯吡格雷作用机(Ji)制胶原

5-羟色氨

ADP凝血酶

TXA2刺激传递系统肾上腺素

cAMPCa++释放反应GPIIbGPIIIaCa++GPIIIaGPIIb纤维蛋白原聚集X第十九页，共七十三页。近期氯吡格雷(Lei)研究关于氯吡格雷负荷剂量问题2011年一项MATA分析结果发现,PCI术前或术中给予600mg比300mg更能减少主要MACE事件发生率,且不增加出血风险2010年发表的CURRENTOASIS-7研究显示，ACS患者应用高负荷量（600mg）和高维持量（150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架内血栓的发生，而大出血无明显增加,这一问题基本已有定论。第二十页，共七十三页。2011指(Zhi)南推荐因此2011AHA/ACCF/SCAIPCI指南推荐PCI术前或术中应给予600mg负荷剂量氯吡格雷PCI术后给予150mg/d,6天后改为75mg/d植入DES者,如无高出血风险,应坚持服用氯吡格雷75mg/d至少12个月;对于植入BMS者,应坚持服用氯吡格雷75mg/d,至少1个月,最好至12个月第二十一页，共七十三页。2011指南(Nan)推荐2011ESCNSTE-ACS指南推荐：ACS拟行PCI者予600mg氯吡格雷负荷量（或初始300mg+PCI时300mg）,接受PCI者如非出血高危予150mg维持量治疗7天2011ACC/AHAUA/NSTEMI指南推荐：拟行早期介入治疗者予600mg氯吡格雷负荷量，非出血高危者可继以150mg维持量治疗6天，证据级别为ⅡbB。第二十二页，共七十三页。【血小板IIb/IIIa受体拮(Jie)抗剂】作用机制：

阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：

直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。第二十三页，共七十三页。【血小板IIb/IIIa受(Shou)体拮抗剂】

单克隆抗体：ReoPro（abciximab阿昔单抗）肽类：KGD环肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）目前北美已经批准使用以上GPIIb/IIIa受体拮抗剂，而国内只有替罗非班（欣维宁）被批准应用于临床分类第二十四页，共七十三页。GPIIb/Шa受体拮抗剂的(De)共识１.能使ＰＣＩ术后急性缺血事件的发生率下降１５％－５０％，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等2.三种ＧＰＩＩb/Шa受体拮抗剂在ＰＣＩ中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使ＰＣＩ术后３０天内主要心血管事件下降３５％－５０％，而依替巴肽和替罗非班可使之下降１５％－３５％３.虽然所有ＰＣＩ患者应用ＩＩb/Шa受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者第二十五页，共七十三页。GPIIb/Шa受(Shou)体拮抗剂的共识４.ＩＩb/Шa受体拮抗剂对各种ＰＣＩ操作都是有益的５.ＩＩb/Шa受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素６.ＩＩb/Шa受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性第二十六页，共七十三页。2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南推(Tui)荐GPIIb/IIIa抑制剂只应用于UA/NSTEMI中高危(如心肌酶学标志物阳性)病人和STEMI中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷病人不推荐常规用于行PCI的STEMI病人第二十七页，共七十三页。目(Mu)录1

抗血小板药物新指南

新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板

CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI2345第二十八页，共七十三页。理想的抗血(Xue)小板药快速起效口服可予期的反应稳定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控第二十九页，共七十三页。现有抗血小板药(Yao)的局限性起效慢抑制作用不强反应变异大不可逆性和出血危险第三十页，共七十三页。新抗血小(Xiao)板药根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案新进展——新型P2Y12拮抗剂第三十一页，共七十三页。氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑制剂可逆性不可逆不可逆可逆激活药物前体，受代谢限制前体，不受代谢限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5天7天5天P2Y12受体(Ti)抑制剂之比较2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-99第三十二页，共七十三页。

对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普(Pu)拉格雷显著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。普拉格雷安全性：显著增加严重出血TIMI严重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血颅内出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷2.3%(p=0.02)RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。第三十三页，共七十三页。TRITONTIMI-38:

普拉(La)格雷的临床探讨“我们应当记住，历史上，氯吡格雷能够取代噻氯匹定并不是因为其抗血小板作用更强，而是因为其骨髓毒性更小，安全性更好。”“TRITON亚组分析显示：普拉格雷或者不用，或者应用时就必须高度谨慎那些有卒中史、TIA、心脏手术、低体重、肾功不全以及老年的患者。然而要去评估某一患者对某一治疗手段的特定风险，显然是有效，却很难做到的……”FDA对普拉格雷出血危险给出黑框警示

July10,2009下列患者禁用/慎用活动性出血

TIA/卒中病史>75岁计划行CABG（手术前停药7天）体重<60kg

出血倾向Serebruanyetal.Prasugrelclaimsandachievements,2009SchattauerGmbH,Stuttgart第三十四页，共七十三页。替格瑞(Rui)洛:

一个口服、可逆性P2Y12抑制剂替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)ExpertOpin.Investig.Drugs(2007),16(2):225-229直接发挥作用不是前药，无需体内代谢快速达到峰值（1.5-3h）个体差异小与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集可逆性结合半衰期7-8h，最后一次给药后48h，抗血小板效果衰减循环中的所有血小板均可恢复功能第三十五页，共七十三页。替格瑞洛通过变构结合部位发(Fa)挥效应CardiovascularTherapeutics,27(2009),259–274第三十六页，共七十三页。PLATO研究简介(Jie)及目的目的：评价在更广泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，随机对照双盲试验，18624名患者ACS患者，伴或不伴ST段抬高试验组：Ticagrelor剂量：180mg负荷+90mgbid维持

对照组：Clopidogrel剂量：300-600mg负荷+75mgqd维持.NEnglJMed2009;361:1045-57第三十七页，共七十三页。PLATO研究(Jiu)结果替格瑞洛相比氯吡格雷显著降低复合终点16%替格瑞洛显著降低心肌梗死及心血管死亡风险替格瑞洛显著降低支架内血栓风险替格瑞洛与氯吡格雷出血风险相当第三十八页，共七十三页。第三十九页，共七十三页。2011ESC指南--NSTEMI-ACS抗血(Xue)小板推荐第四十页，共七十三页。目(Mu)录1

抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板

CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI2345第四十一页，共七十三页。

氯(Lv)吡格雷抵抗早在2003年，德国Müller在105例PCI病例中，发现约5%的病人对氯吡格雷无反应。大量文献显示：氯吡格雷抵抗的发生率约在5%-35%之间。氯吡格雷抵抗病人中，MACE*发生率为40%，而氯吡格雷敏感者仅6.7%。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于PCI术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。*MACE：主要心血管不良反应第四十二页，共七十三页。

氯吡格雷抵抗(Kang)的定义临床方面定义：

治疗失败（按照指南服用标准剂量的氯吡格雷，患者顺应性良好，仍发生心脑血管事件）

实验室抵抗定义：

Muller：氯吡格雷600mg负荷剂量4h后ADP诱导的血小板聚集的抑制率较基线值降低10%为无反应，降低为10%-29%为半反应。超过30%为正常；第四十三页，共七十三页。氯吡格雷抵抗发生的机(Ji)制氯吡格雷抵抗基因因素:

CYP基因多态性

ABCB1基因多态性

P2Y受体基因多态性临床因素：患者依从性疾病类型个体差异药物之间相互作用：质子泵抑制剂其他第四十四页，共七十三页。CYP2C19基(Ji)因多态性

目前至少已发现25个等位基因

--CYP2C19*1为野生型，功能正常。

--其余均为突变型，除*17外，均为功能缺失型

CYP2C19*2和CYP2C19*3最为常见，占亚洲突变人群的99%以上

--CYP2C19*2：第5外显子发生G681A点突变，73-83%--CYP2C19*3：第4外显子发生G636A点突变第四十五页，共七十三页。

CYP2C19

野生纯合子CYP2C191/1杂合子CYP2C191/2突变纯合子CYP2C192/2快(Kuai)代谢型(RM)RapidMetabolizer慢代谢型(PM)Poormetabolizer中间代谢型(IM)InternediateMetabolizer基因型代谢表型第四十六页，共七十三页。CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效关系的临床(Chuang)研究第四十七页，共七十三页。第四十八页，共七十三页。突变者未突变者心血管死亡/心梗/卒中的风险突变者未突变者支架内血栓形成的风险CYP2C19基因(Yin)多态性与氯吡格雷临床疗效的关系结论：使用相同剂量的氯吡格雷，突变型患者心血管不良事件的发生率显著高于非突变型患者。第四十九页，共七十三页。2010年3月，美国FDA要求波立维说明书中加入黑(Hei)框警示波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略第五十页，共七十三页。ACCF/AHA专家共(Gong)识

（2010年6月28日）有一些治疗策略供临床医生参考：--增大氯吡格雷用药剂量：

增高负荷剂量（从300mg增加到600mg），及增大维持剂量（150mg每天）--考虑换用其它治疗方案，但需充分评估各自的风险与结局第五十一页，共七十三页。PLATO遗传学亚组分析：8月29日下午ESC2010大会揭晓德(De)国，10285例CYP2C19功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治疗早期（30天）可观察到心血管事件发生的高风险。替卡格雷的远期疗效优于氯吡格雷，且不受CYP2C19基因型的影响，但出血发生率增加。第五十二页，共七十三页。2011年ESC、ACC更(Geng)新应用指南2011版ESC指南，第20页2011版ACC指南，第11页2011年，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）均更新了临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板治疗方面，都把CYP2C19基因诊断项目作为Ⅱb类指导建议列入其中。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。I类：获益远远大于风险；IIa/b类：获益远大于风险；III类：无获益或有害。我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比第五十三页，共七十三页。实(Shi)验室检测结果RM:42%IM:47%PM:11%第五十四页，共七十三页。第五十五页，共七十三页。Results

With75mgdaily,CYP2C19*2heterozygoteshadsignificantlyhigheron-treatmentplateletreactivitythandidnoncarriers(VASPplateletreactivityindex[PRI]:mean,70.0%;95%CI,66.0%-74.0%,vs57.5%;95%CI,55.1%-59.9%,andVerifyNowP2Y12reactionunits[PRU]:mean,225.6;95%CI,207.7-243.4,vs163.6;95%CI,154.4-173.9;P

<

.001forbothcomparisons).AmongCYP2C19*2heterozygotes,dosesupto300mgdailysignificantlyreducedplateletreactivity,withVASPPRIdecreasingto48.9%(95%CI,44.6%-53.2%)andPRUto127.5(95%CI,109.9-145.2)(P

<

.001fortrendacrossdosesforboth).Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(≥230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P

<

.001forboth).Clopidogrel,225mgdaily,reducedplateletreactivityinCYP2C19*2heterozygotestolevelsachievedwithstandardclopidogrel,75mg,innoncarriers(meanratiosofplateletreactivity,VASPPRI,0.92;90%CI,0.85-0.99,andPRU,0.94;90%CI,0.84-1.04).InCYP2C19*2homozygotes,evenwith300mgdailyofclopidogrel,meanVASPPRIwas68.3%(95%CI,44.9%-91.6%)andmeanPRU,287.0(95%CI,170.2-403.8).

携带CYP2C19*2

的杂合子服用3-4倍维持量(Liang)可将氯吡格雷无效比例由52%降至10%。

携带CYP2C19*2

的纯合子即使服用4倍维持量的氯吡格雷也难以达到正常代谢人群的血小板抑制水平第五十六页，共七十三页。2011年ESC指南(Nan)更新中推荐：对于抗血小板治疗过程中是否需要检测血小板功能，指南推荐：应用负荷剂量氯吡格雷前不需要常规检测血小板功能(IIb)，也无需常规检测血小板基因分型(IIb)新型抗血小板药物第五十七页，共七十三页。目(Mu)录1

抗血小板药物新指南新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板

CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与PPI2345第五十八页，共七十三页。疗(Liao)效可能发生的不良反应获益>>风险是临床治疗的基本原则无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险

是临床用药的基本原则。第五十九页，共七十三页。对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以(Yi)有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时采取相应的预防或治疗措施。ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比第六十页，共七十三页。关于(Yu)氯吡格雷与PPI的恩恩怨怨2008年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国胃肠病学会(ACG)/美国心脏病学会(AHA)指南建议对接受双联抗血小板治疗的患者可给予PPI,以预防消化道事件的发生同年法国Gilar首先报道PPI与氯吡格雷相互作用,发现奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷抗血小板效力2009年加拿大及美国两项大规模回顾性研究显示ACS患者氯吡格雷与PPI联用增加心血管事件风险美国FDA提出警示:高危患者必须用氯吡格雷;谨慎用PPI同年SCAI发表声明:PCI后必须坚持服用抗Pc药物,根据患者个体情况酌情使用PPI2009年4月发表于<血栓与止血学>一项研究显示泮托拉唑与奥美拉唑得出相反的结果第六十一页，共七十三页。关于氯吡格雷与PPI的恩(En)恩(En)怨怨2009年ESC大会公布最新研究结果显示在接受氯吡格雷治疗时可以联用PPI2009年COGENT研究显示:联合用药组患者胃肠出血显著降低,心脏事件无显著差异2010年美国三大权威学会ACCF\ACG\AHA联合更新专家公识认为目前缺乏大规模的对不同PPI药代动力学特征对照研究2010年美国FDA新警示：避免合用氯吡格雷与奥美拉唑，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案同年EMA也对之前的警告作出更新第六十二页，共七十三页。PPI影响氯吡(Bi)格雷疗效的机制氯吡格雷是前体药，需要经过细胞色素P450酶氧化为活性物，其中CYP2C19起重要作用PPI因抑制细胞色素P450酶CYP2C19活性而影响氯吡格雷的转化，降低活性,从而增加心血管不良事件的发生奥美拉唑：抑制肝细胞色素P450酶CYP2C19代谢作用强，降低氯吡格雷活性泮托拉唑：抑制肝细胞色素P450酶CYP2C19代谢作用弱第六十三页，共七十三页。PPI影响氯(Lv)吡格雷疗效的机制奥美拉唑对氯吡格雷减效作用的一个可能的解释为:CYP2C19酶对奥美拉唑代谢具有空间选择性,但这种选择性在埃索美拉唑或其他PPI药物上并不明显,埃索美拉唑或泮托拉唑并不会导致氯吡格雷减效这是一个重大临床发现,对临床用药有重大影响第六十四页，共七十三页。最大程度地(Di)减少抗血小板治疗的胃肠道并发症严格掌握适应症：

10年心血管病风险6%-10%人群。ACS未置支架或置BMS者需双抗3个月,DES者12个月尽量减少抗血小板药物联合用药时间：对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支架，应尽量选择裸金属支架。识别高危患者,服ASP头3个月胃肠不良反应多,可用PPIHp检测：

有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行Hp检查，对于阳性者给予治疗根除。目前推荐的筛查方法为UBT，检查前需要停用抗生素及铋剂至少4周，禁食6h，停用PPI至少7d必须用PPI应用泮托拉唑,而不用奥美拉唑,停用PPI时,可用黏膜保护剂或H2受体拮抗剂严密监测(潜血,血常规),一旦出血加用PPI,仍出血应停抗Pc药物或内镜干预止血后,心血管高危者应再考虑加用抗Pc