急性脑梗死溶栓治疗进展

关于急性脑梗死溶栓治疗进展第1页，共98页，2023年，2月20日，星期四一、脑梗死的病理生理

1．脑的血液供应第2页，共98页，2023年，2月20日，星期四脑是全身需氧最多的器官，脑组织仅占整个体重的2%~3%，但在安静状态下，脑血流却占全身血流量的15%~20%。第3页，共98页，2023年，2月20日，星期四正常脑血流量约为

40~50ml/(100g·min)，其中

灰质为80ml/(100g·min)，

白质为20~23ml/(100g·min)。第4页，共98页，2023年，2月20日，星期四脑与其他组织不同，几乎没有能源储备，供血一旦完全停止，弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在8~12s内耗尽，储存在组织中的少量能量物质，如ATP、磷酸肌酸等，将在2min内耗完。第5页，共98页，2023年，2月20日，星期四2．全脑缺血的改变

在人类，完全中断脑供血6s发生意识丧失；心跳骤停10s，自发性脑电活动消失，5min则开始产生脑细胞损害，全脑缺血10~20min脑细胞严重受损，缺血1~2h，出现局灶性坏死，若伴高血糖则梗死出现时间<1h。第6页，共98页，2023年，2月20日，星期四

脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为2个时相：

第7页，共98页，2023年，2月20日，星期四第一时相称为“突触传递衰竭”，其脑血流阈值为18±2ml/(100g·min)，约为正常血流值的1/3，此时脑自发电活动和诱发电位消失，意识丧失，若能增加血流，脑功能仍可恢复。第8页，共98页，2023年，2月20日，星期四第二时相为“膜泵衰竭”，其脑血流阈值10±2ml/(100g·min)，此时因脑细胞内外离子平衡破坏，出现脑细胞水肿，坏死等不可逆损害。第9页，共98页，2023年，2月20日，星期四3．局部脑缺血的改变

第10页，共98页，2023年，2月20日，星期四鼠大脑中动脉（MCA）阻塞15min，出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，阻塞30min出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻塞60min，大脑皮质亦出现梗死，阻塞2~3h脑梗死体积与MCA持续阻塞基本相同，达到最大梗死体积。第11页，共98页，2023年，2月20日，星期四不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大，猴局部脑缺血4~8h内，血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积.第12页，共98页，2023年，2月20日，星期四虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长，但局部脑缺血的中心区因血流处于“膜泵衰竭”阈之下，因此亦很快发生坏死。第13页，共98页，2023年，2月20日，星期四只是缺血周围的半暗带，因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降，一般为10~35ml/(100g·min)，多处于“突触传递衰竭”阈水平之下，但仍在“膜泵衰竭”阈之上，若及时恢复供血，仍可存活。第14页，共98页，2023年，2月20日，星期四缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程，随着缺血时间延长，中心坏死区逐渐扩大，半暗带逐渐缩小。

第15页，共98页，2023年，2月20日，星期四大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分布示意图第16页，共98页，2023年，2月20日，星期四半暗带与凋亡坏死区演变的模式图正常区半暗带凋亡区坏死区第17页，共98页，2023年，2月20日，星期四鼠的MCA阻塞60~90min

缺血半暗带区与中心坏死区的比例为1:1

阻塞2h为1:2~3

阻塞3~4h为1:4~5

阻塞4~6h为1:10~20第18页，共98页，2023年，2月20日，星期四半暗带的在体观察方法弥散加权成像（DWI)显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿灌注加权成像（PWI)显示循环障碍的范围半暗带＝PWI－DWI第19页，共98页，2023年，2月20日，星期四4．急性脑梗死血管

自然再通率

人类发生脑损害后，阻塞的血管发生自然再通是十分常见的，但在数小时内再通者很少见第20页，共98页，2023年，2月20日，星期四国外及国内经DSA研究均表明发病6h内，其再通率低于20%据估计

24h内自然再通率约为1/52d以内为1/31周以内为4/5第21页，共98页，2023年，2月20日，星期四一般来说，脑栓塞3d以内都出现栓子移动，自溶和血管再通脑血栓形成的血管再通则较迟，而且往往是部分性第22页，共98页，2023年，2月20日，星期四二、溶栓治疗的

理论基础及药物

1．溶栓治疗的理论基础第23页，共98页，2023年，2月20日，星期四正常生理情况下，血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复，一旦修复完成，纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除，否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形成。第24页，共98页，2023年，2月20日，星期四纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子V、VII、VIII和血小板受体，纤溶酶先以无活性的酶原形式存在。第25页，共98页，2023年，2月20日，星期四血管内皮细胞能合成和释放

组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissueplasminogenactivitor,tPA）和

纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogenactivitorinhibitor,PAI）第26页，共98页，2023年，2月20日，星期四正常情况下，tPA受PAI的特异性抑制和调控，当血管中有血栓存在时，tPA和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水解纤维蛋白第27页，共98页，2023年，2月20日，星期四结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中α2抗纤溶酶的灭活作用而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活第28页，共98页，2023年，2月20日，星期四临床的溶栓治疗主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质，溶解血栓第29页，共98页，2023年，2月20日，星期四2．溶栓药物

凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均有溶栓作用第30页，共98页，2023年，2月20日，星期四目前现有的溶栓药物有

链激酶（streptokinase,SK）

尿激酶（urokinase,UK）

tPA

单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂（singlechainurokinasetypeplasmogenactivator,scuPA）前两种为第一代溶栓药后两种为第二代溶栓药第31页，共98页，2023年，2月20日，星期四（1）SK：是从β溶血链球菌培养液中提取的一种蛋白质，属间接纤溶酶原激活剂，分子量47000D，需先与纤溶酶原形成复合物，再使其转化为纤溶酶第32页，共98页，2023年，2月20日，星期四（2）UK

是从人尿或人肾培养物中提取的一种蛋白酶白色或类白色粉末可溶于水

第33页，共98页，2023年，2月20日，星期四含有高分子量（54000道尔顿25%）和低分子量（33000道尔顿75%）两种成分，

高分子量含量大于90%的制剂

溶栓效果较好

UK能直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶。第34页，共98页，2023年，2月20日，星期四

SK和UK均属于非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被激活第35页，共98页，2023年，2月20日，星期四结果引起①短暂高纤溶酶血症②消耗血液中的α2抗纤酶③降解血浆中的凝血因子V、

VII、VIII

产生全身性溶栓作用及抗凝状态第36页，共98页，2023年，2月20日，星期四

SK由于用药后出血发生率高以及有过敏性和抗原性，因此目前已很少用于溶栓。第37页，共98页，2023年，2月20日，星期四（3）tPA

是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为

70000D，除血管内皮细胞外，子宫组织亦能合成和分泌，属天然的选择性纤溶酶原激活剂，1985年通过DNA重组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（recombinanttissuetypeplasminogenactivator,rtPA）第38页，共98页，2023年，2月20日，星期四第一代重组组织型纤溶酶元激活物，1999年FDA批准临床使用,半衰期3~6min,可结合在血栓表面，但穿透性差，再闭塞者多见。第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多个大型RCT研究中获得成功，半衰期15-~18min,穿透性增加，再闭塞减少。第三代，商品名reteplase第39页，共98页，2023年，2月20日，星期四

tPA

能选择性与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，在血栓部位有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，并发生溶栓作用，因此很少产生全身纤溶状态和抗凝状态，优于UK，但价格昂贵，限制其临床广泛应用。第40页，共98页，2023年，2月20日，星期四rtPA的作用机制血液凝固纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白与纤溶酶原结合rtPA纤维蛋白溶解第41页，共98页，2023年，2月20日，星期四（4）scuPA

是一种单链丝氨酸蛋白酶，分子量约为55000D，可从尿，血浆和细胞培养液中提取，亦可通过

DNA重组技术生产。第42页，共98页，2023年，2月20日，星期四血浆中的scuPA与一种抑制剂结合而无活性，当发生血栓时，血栓中的纤维蛋白能中和或取代这种抑制剂，从而促使scuPA活化，激活纤溶酶原转化为纤溶酶，因此scuPA亦被认为具有选择性溶栓的特性。第43页，共98页，2023年，2月20日，星期四由于scuPA在体内亦经纤溶酶作用，转化为双链UK而有一定的全身纤溶影响。scuPA半衰期与UK相似，约3~6min，无抗原性，此药已用于治疗心肌梗死，20mg静脉注射，继之60mg静脉滴注，1小时滴完。用于治疗急性脑梗塞，有待进一步研究。第44页，共98页，2023年，2月20日，星期四三、溶栓治疗的临床

应用及有关问题

第45页，共98页，2023年，2月20日，星期四1、国内外较大的RCT临床研究结果3项大规模的链激酶溶拴治疗研究被提前终止

国家时间窗意大利急性卒中实验（MST-I)6h

欧洲多中心急性卒中研究（MAST-E)6h澳大利亚链激酶实验4h原因：脑出血发生率增加、死亡率增加

第46页，共98页，2023年，2月20日，星期四美国国立神经病卒中研究院rtPA实验1995年，624例,<3h,随机双盲对照实验；rtPA0.9mg/kg和安慰剂，静脉；结果：30天神经功能改善程度2组无显著性差别，90天药物组绝对改善率为11－13％，显著优于安慰剂组。出血并发症：36h时药物组有症状的脑出血发生率为6.4%(约1/2死亡)，安慰剂0.6%。获FDA认证第47页，共98页，2023年，2月20日，星期四ECASS-1、ECASS-2欧洲急性卒中协作组第一、第二次溶栓研究，620例，IVrtPA,1.1mg/kg或安慰剂；结果：治疗时间窗<6h无效，但剔除CT已显示有脑水肿等早期损害的病例时，则显示有效性；剔除3~6h者，仅分析<3h者有明显效果。脑出血并发症：发现该时间窗的患者其有症状的脑出血的发生率为8.8%（ECASS-2），与NINDS试验中（<3h)的6.4%无显著性差异。第48页，共98页，2023年，2月20日，星期四动脉内ProACT-2重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞研究，在ECASS-2采用；导管导入局部动脉内造影证实为近端MCAO，180例，动脉给予重组尿激酶原（ProUK)或安慰剂，时间窗0~6h。结果：90天时Ranin量表评分治疗组40%达到0~2分，而安慰剂组仅25%(p=0.04)。脑出血并发症：24h内治疗组10.2%，安慰剂组1.9%，90天时死亡率治疗组25%,安慰剂组27%。说明动脉内溶栓使时间窗延长。第49页，共98页，2023年，2月20日，星期四美国ATLANTIS实验RCT，rtPA，3~5h，IVrtPA0.9mg/kg或安慰剂，90天时评分；采用四种评分方法（NIHSS/Barthel指数/Rankin评分/Glasgow)结果：安慰剂与药物组评分无显著性差异。脑出血并发症：7.0%，不高于NIND的6.4%。第50页，共98页，2023年，2月20日，星期四中国UK试验国家“九五”课题“急性脑梗塞早期治疗临床对照研究”及国家“九五”课题“缺血性脑血管病介入治疗的临床研究”第51页，共98页，2023年，2月20日，星期四中国UK试验适应症①发病6h以内；②脑CT排除颅内出血及明显低密度改变（脑CT有与神经功能缺损不对应的腔隙性脑梗死不受影响）；③意识清楚第52页，共98页，2023年，2月20日，星期四④有明显肢体瘫痪，肌力0~3级若为4级或5级需DSA、MRA

证实相应的脑动脉阻塞或严重狭窄；⑤年龄35~75岁，心源性脑栓塞年龄下限放宽至18岁；⑥患者或家属同意溶栓治疗。第53页，共98页，2023年，2月20日，星期四为不适合溶栓的标准①溶栓治疗前，临床症状已出现明显改善；②神经系统功能缺损轻微,如单纯感觉障碍等；③未控制的高血压，收缩压>180mmHg或舒张压>100mmHg第54页，共98页，2023年，2月20日，星期四④有脑出血及SAH病史⑤近6月有脑梗塞病史（有明显肢体瘫痪等表现）⑥妊娠及月经期⑦收缩压<100mmHg，疑为血液动力学机理所致脑梗塞第55页，共98页，2023年，2月20日，星期四⑧严重心、肝、肾功能不全⑨其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血，正在使用抗凝剂，近6周外科手术、分娩、器官活检及严重创伤，近3月急性心肌梗塞、感染性心内膜炎，近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血，颅内动脉瘤、动静脉畸形，糖尿病性出血性视网膜炎，出血倾向及出血性疾病。第56页，共98页，2023年，2月20日，星期四分组A组：150万单位，1-200生理盐水30min；B组：100万单位，1-200生理盐水30min；C组：安慰剂，生理盐水。

3组均采用低分子右旋糖酐500ml静滴，日一，10日。溶栓后24h常规口服阿司匹林300mg/d，10日，以后改为100mg/d，80日。第57页，共98页，2023年，2月20日，星期四疗效判断欧洲卒中量表（ESS)；BarthelIndex90d时生活质量。第58页，共98页，2023年，2月20日，星期四结果465例，A组155；B组162;C组148。3h内，A/B2组疗效一致，但6h内A优于B。2组均优于安慰剂组。出血并发症：A组：14/155(9.03%);B组:9/162(5.6%)；C组:10/164(6.01%。死亡率：A组16/170;B组19/177;C组:10/164.第59页，共98页，2023年，2月20日，星期四溶栓治疗中关心

的几个具体问题第60页，共98页，2023年，2月20日，星期四1．溶栓治疗的时间窗

溶栓治疗的目的是溶解血栓，使闭塞的血管再通，及时恢复供血，挽救缺血半暗带区的脑组织避免发生坏死。第61页，共98页，2023年，2月20日，星期四有很多因素可影响溶栓治疗时间窗，动物不同种属存在较大差异，小鼠局部脑梗死的治疗时间窗<2~3h，猴为6h第62页，共98页，2023年，2月20日，星期四在人类不同的个体、病情、梗死类型、侧支循环及神经保护剂应用的情况，均可影响时间窗，血管阻塞不全、大脑中动脉M2、M3段阻塞及大脑皮质侧支循环较好者，溶栓治疗时间窗较长。第63页，共98页，2023年，2月20日，星期四目前认为急性脑梗死发病3h内，溶栓绝大多数有效发病3~6h，大多数可能有效发病6~12h，少数可能有效

第64页，共98页，2023年，2月20日，星期四总之，目前国际上仍将tPA的有效治疗时间窗限制在3h内，对于动脉内溶栓是否可延长时间窗尚缺乏大宗RCT研究；国内UK时间窗严格限制在6h内，同时必须保证溶栓治疗前CT未显示任何脑梗死的超早期表现。第65页，共98页，2023年，2月20日，星期四2、给药方法静脉给药UK100~150万U溶于生理盐水100~150ml中半小时内滴完，如在

30min内临床症状明显改善（肌力增加≥2级）则应放慢静滴速度.第66页，共98页，2023年，2月20日，星期四②rtPA(actilyse,栓体舒)：

通常用法为先给rtPA10mg静脉注射，然后酌情给40~90mg于

40~90min内静脉滴完第67页，共98页，2023年，2月20日，星期四动脉内给药其方法为采用经皮股动脉穿刺插管，在肝素化（首剂0.5mg/kg，1h追加半量，第2小时追加1/4量，以后每小时追加1/4量）下先后对健侧和患侧作颈内动脉血管造影（DSA），导管置于患侧颈内动脉虹吸部下段或达血管阻塞部位，将尿激酶80万U溶于80ml生理盐水内，在1h以内经导管缓慢注入。第68页，共98页，2023年，2月20日，星期四3、溶栓治疗血管的再通率

动脉给药溶栓的血管再通率根据5个研究资料的统计：动脉给药治疗颈内动脉系统脑梗死的血管再通率为46~100%，平均为72%，其再通率的差异与治疗技术及选择病例有关。第69页，共98页，2023年，2月20日，星期四

Zeumer在动脉给药治疗急性脑梗死方面最有经验，作者采用UK（最大剂量75万U）或tPA20mg治疗59例急性脑梗死（5h内），结果完全再通33例，部分再通24例，总再通率达97%。血管再通的中位时间UK为60min,tPA为120min。第70页，共98页，2023年，2月20日，星期四静脉给药溶栓治疗

的血管再通率

根据文献静脉给药溶栓治疗血管再通率差异很大，约为21%~59%，wolpert报告的再通率已如上述。第71页，共98页，2023年，2月20日，星期四delZoppo采用不同剂量tPA静脉给药治疗发病6h内脑梗死的血管再通率为34.4%。vonKummer使用大剂量tPA(70mg或100mg)持续静脉点滴90min治疗40例发病6h的急性脑梗死，tPA静脉点滴后即刻或12~24h内检查DSA第72页，共98页，2023年，2月20日，星期四

结果：

颈内动脉和MCA主干同时闭塞的13例，即刻再通率为0,12～24h再通率为15%，单纯MCA主干闭塞的即刻再通率为38%，12~24h再通率为57%MCA分支阻塞者，其即刻和12~24h再通率为100%。第73页，共98页，2023年，2月20日，星期四4、给药途径的比较

静脉法需全身用药、剂量大，出血并发症多；但具有省事、方便等优点。

动脉给药局部用药、剂量小、效果好、可结合使用血管成型、扩张术治疗动脉狭窄；延长治疗时间窗等优点，但需特殊设备、费事、费时、延误最佳时机。

第74页，共98页，2023年，2月20日，星期四5、溶栓治疗血管再通

的影响因素

第75页，共98页，2023年，2月20日，星期四溶栓治疗有以下因素影响血管再通①血栓大小和阻塞部位：Wolpert用tPA静脉溶栓治疗发病8h内的颈内动脉系统脑梗死139例，并通过DSA观察即刻血管再通率，结果颈内动脉9%，MCA主干（M1段）29%，M2段40%，M3段47%，说明颈内动脉系统远端血管阻塞的再通率较高。第76页，共98页，2023年，2月20日，星期四

②溶栓药物剂量，据Wardlaw的文献综述表明tPA与尿激酶的血管再通率是相似的，适当增加剂量，可提高血管再通率但剂量过大可引起脑出血，根据陈清棠教授主持“九五”攻关课题，UK有效溶栓剂量为100~150万U。第77页，共98页，2023年，2月20日，星期四

③给药方式：动脉给药比静脉给药效果较好，尤其是采用动脉接触溶栓，但动脉给药的疗效与动脉导管技术有很大关系，而且动脉给药所需准备工作的时间容易延误治疗时间窗，因此两者实际疗效差不多。第78页，共98页，2023年，2月20日，星期四④脑梗死类型：同一部位的血管阻塞，脑栓塞比脑血栓形成，经溶栓容易出现阻塞血管再通⑤血栓形成时间：时间越长越难溶栓第79页，共98页，2023年，2月20日，星期四⑥血管阻塞程度：部分阻塞比较完全阻塞、侧支循环好者亦较侧支循环差的容易溶栓成功。第80页，共98页，2023年，2月20日，星期四6．溶栓治疗的不良反应

常见的不良反应有第81页，共98页，2023年，2月20日，星期四I：出血

（1）脑内出血这是溶栓治疗最主要的并发症，其发生率由于用药品种、剂量、时间窗及病情的不同有很大差异第82页，共98页，2023年，2月20日，星期四①脑出血：

出血量较大，脑CT扫描在非梗死区出现高密度的血肿，陈清棠教授主持的国家“九五”攻关课题静脉溶栓（尿激酶100~200万U）516例（发病6h内）其中409例有关出血发生率的统计结果为：非症状性脑出血占4.65%，症状性脑出血占3.91%；

第83页，共98页，2023年，2月20日，星期四②梗死性出血(HT)：系指梗死区血管在阻塞后再通，血液外渗所致，CT扫描显示梗死灶周围有单独或融合的斑片状出血，一般不形成血肿陈清棠教授总结的409例溶栓治疗中，出血性脑梗死的发生率为4.65%第84页，共98页，2023年，2月20日，星期四溶栓疗法引起脑内出血的原因

①缺血后血管壁受损，易破裂，特别是溶栓距发病超过6h，或虽在3h以内，但病情严重，CT早期出现梗死区低密度灶，皮质沟回及灰白质界限不清，溶栓前血管内皮细胞已出现坏死者。第85页，共98页，2023年，2月20日，星期四②动脉再通后，灌注压增高，高血压未得到控制，收缩压>180mmHg，舒张压>100；③血浆纤维蛋白原，凝血因子VVIII被溶解，引起的纤溶及凝血障碍，特别是溶栓药物用量过大。第86页，共98页，2