有关体外诊疗试剂监管基础知识

相关体外诊疗试剂监管基础知识

有关体外诊疗试剂监管基础知识1/74一、诊疗试剂概念二、诊疗试剂分类三、体外诊疗试剂发展情况四、体外诊疗试剂监督管理

1.强化体外诊疗试剂监管主要性

2.国外监管情况

3.我国体外诊疗试剂监督管理管理

有关体外诊疗试剂监管基础知识2/74五、当前体外诊疗试剂市场监管中存在一些问题1.按医疗器械注册管理体外诊疗试剂分类问题.2.按药品管理体外诊疗试剂界定问题。3.对取得经营许可企业同时发给《医疗器械经营企业许可证》和《药品经营许可证》问题。4.经营按医疗器械管理医疗器械经营企业申请经营按药品管理体外诊疗试剂《药品经营许可证》问题.有关体外诊疗试剂监管基础知识3/74相关诊疗试剂监管

基础知识

有关体外诊疗试剂监管基础知识4/74诊疗试剂概念《体外诊疗试剂注册管理方法（试行）》第三条:

体外诊疗试剂是指用于单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病预防、诊疗、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等.有关体外诊疗试剂监管基础知识5/74诊疗试剂分类

我国自1985年第一部《药品管理法》(年12月1日修订实施)实施以来，都将生物类诊疗试剂按药品管理(即诊疗药品)。近年来，各种新技术、新方法兴起和融合促进了体外诊疗试剂开发应用和更新换代。有关体外诊疗试剂监管基础知识6/74年7月，SDA印发《关于规范体外诊疗试剂管理意见通知》（国药监办〔〕357号），该《意见》首次提出规范体外诊疗试剂管理标准意见，以及“体外诊疗试剂直接关系人民生命健康，必须严格管理”指导思想。同时,依据随机和不随机将体外诊疗试剂分两类进行管理；有关体外诊疗试剂监管基础知识7/74年9月17日,SDA下发《关于体外诊疗试剂实施分类管理公告》（国药监办〔〕324号），（即324号公告），要求对体外生物诊疗试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊疗试剂等其它类别诊疗试剂均按医疗器械进行管理，并列举了详细类别。有关体外诊疗试剂监管基础知识8/74体外诊疗试剂分类：

（一）按药品进行管理体外生物诊疗试剂包含：

1．血型、组织配型类试剂；

2．微生物抗原、抗体及核酸检测类试剂；

3．肿瘤标志物类试剂；

4．免疫组化与人体组织细胞类试剂；

5．人类基因检测类试剂；

6．生物芯片类；

7．变态反应诊疗类试剂。有关体外诊疗试剂监管基础知识9/74（二）按医疗器械管理体外试剂包含：

1．临床基础检验类试剂；

2．临床化学类试剂；

3．血气、电解质测定类试剂；

4．维生素测定类试剂；

5．细胞组织化学染色剂类；

6．本身免疫诊疗类试剂；

7．微生物学检验类试剂。有关体外诊疗试剂监管基础知识10/74

年6月1日,SFDA起实施《体外诊疗试剂注册管理方法（试行）》深入明确要求，除了依据《药品管理法实施条例》以及《放射性药品管理方法》等上位法或尤其规章，对用于血源筛查体外诊疗试剂和放射性核素标识体外诊疗试剂产品作为药品监管外，其它体外诊疗试剂产品全部按医疗器械注册管理。有关体外诊疗试剂监管基础知识11/74(附)体外诊疗试剂分类目录

（征求意见稿）

按医疗器械受理和审评体外诊疗试剂一、临床血液学和体液学检验试剂二、临床化学检验试剂三、临床免疫学检验试剂五、组织细胞学检验试剂六、变态反应、本身免疫诊疗检验试剂（盒）七、遗传性疾病检验试剂八、分子生物学检验试剂九、其它检验试剂（盒）有关体外诊疗试剂监管基础知识12/74按药品受理和审评体外诊疗试剂

十、血源筛查*1.ABO血型定型试剂（盒）*2.乙型肝炎表面抗原（HBsAg）试剂（盒）*3.丙型肝炎病毒（HCV）抗体试剂（盒）*4.人类免疫缺点病毒HIV（1＋2型）抗体试剂（盒）人类免疫缺点病毒抗原/抗体诊疗试剂（盒）*5.梅毒螺旋体抗体试剂（盒）

6.放免试剂(盒)有关体外诊疗试剂监管基础知识13/74注：以上带*号五个品种，预期用途为血源筛查时按药品受理和审评，为临床诊疗时，按第三类医疗器械进行管理。以上三个规范性文件，都是专门针对体外诊疗试剂注册分类.有关体外诊疗试剂监管基础知识14/74

体外诊疗试剂发展情况近年来，各种新技术、新方法兴起和融合促进了体外诊疗试剂开发应用和更新换代。与此同时，伴随收入增加和生活标准提升，人们对健康和医疗品质有了更高需求。这一切都促使全球体外诊疗用具市场不停扩大。有关体外诊疗试剂监管基础知识15/74相关资料显示，年全球体外诊疗试剂市场销售额到达73亿美元，预计5年内其增加率将保持在16.6%，远高于全球医药市场平均10%增加速度。“当前体外诊疗试剂市场每年以12%以上速度递增，预计年全球体外诊疗产品将到达170亿~200亿美元产值。”

有关体外诊疗试剂监管基础知识16/74我国体外诊疗试剂产业发展始于20世纪80年代,经过20多年发展,从无到有,从弱到强.当前，我国体外诊疗试剂市场规模约为30亿~40亿元人民币，占世界市场约2%份额,年增加率为20%~30%，该增加速度远高于欧美等发达国家。有关体外诊疗试剂监管基础知识17/74

但因为起步较晚，我国体外诊疗试剂行业普遍存在着规模偏小、产品单一等问题，年销售额上亿元企业寥寥无几。而一些实力雄厚跨国企业（如罗氏、雅培、强生、贝克曼、BD等）在我国体外诊疗试剂市场上占有相当大份额。有关体外诊疗试剂监管基础知识18/74

体外诊疗试剂监督管理有关体外诊疗试剂监管基础知识19/74强化体外诊疗试剂监管主要性

诊疗试剂用于对疾病诊疗，需经过操作人员操作，依据诊疗结果作出判定，结果正确性、准确性、准确性尤为主要，来不得半点含糊。艾滋病诊疗试剂假阳性结果，不但给病人及其家庭、社会造成不良影响；更为严重是假阴性结果，直接影响到输血安全性。有关体外诊疗试剂监管基础知识20/74

诊疗试剂除本身质量外，操作正确是否对其结果正确是否也有非常大影响。另外,体外诊疗试剂不少都为生物试剂,其生产、运输、储存都有严格条件如运输储存要求2-8度冷藏,其质量好坏和使用规范程度将对社会造成主要影响，所以，强化体外诊疗试剂监督管理显得十分主要。有关体外诊疗试剂监管基础知识21/74国外监管情况

体外诊疗试剂因为其用途及其生产工艺异同，各国政府对其实施管理模式不尽相同。国际上，包含WHO在内也没有相关体外诊疗试剂管理方面指南性文件。为此，各国政府均依据本国详细情况确定其管理模式。从归口管理角度而言，或是按药品管理，或是按医疗器械管理。有关体外诊疗试剂监管基础知识22/74

美国对像乙肝、艾滋病等诊疗试剂由生物制品局管理，即按药品管理,其它则按按医疗器械管理,而且把体外诊疗试剂产品划分得较细，对其中风险级别较高Ⅲ类产品进行严格管理；加拿大也类似；欧盟则按医疗器械管理,依据欧盟IVDD指令，体外诊疗试剂是作为单独一类管理，在该指令附录Ⅱ中，目录A和目录B上品种因风险级别较高而管理相对严格。有关体外诊疗试剂监管基础知识23/74除此之外，欧盟对其它大部分风险级别较低产品实施自我管理，即制造商建立质量管理体系,保留技术文件,做自我确保申明,通常无需政府同意即可上市。有关体外诊疗试剂监管基础知识24/74我国体外诊疗试剂监督管理管理

我国自1985年第一部《药品管理法》实施以来，都将生物类诊疗试剂按药品管理。但伴随我国加入WTO后，近年来，各种新技术、新方法兴起和融合促进了体外诊疗试剂开发应用和更新换代,现行方法及管理模式已不太适应我国当前体外诊疗试剂管理实际情况，存在一定不足，有些问题亟待处理。有关体外诊疗试剂监管基础知识25/74

诊疗试剂因为其生产工艺相对简单，生产所需仪器设备不复杂，且对用于生产厂房面积无需尤其要求，生产诊疗试剂十分方便。在上世纪90年代中期进行一次体外诊疗试剂整理中发觉，有家庭作坊式企业也在生产体外诊疗试剂。另外因为诊疗试剂生产投资小、见效快，许多投资者纷纷将资金注入此行业，致使国内出现上百家企业生产同一个品种现象。有关体外诊疗试剂监管基础知识26/74

这些情况造成了市场上体外诊疗试剂恶性竞争，各生产企业竞相降价，降低成本，使得劣质产品充满市场，从而扰乱了体外诊疗试剂市场秩序，并增加了质量控制难度。国家同意用于血源筛查试剂5种,因为国家对血源筛查用诊疗试剂，实施批批检验，其质量提升较快。除了个别品种外，基本上与国际上先进试剂质量相近。但其它类试剂，因为当前管理模式不足等原因，部分产品质量令人担忧。有关体外诊疗试剂监管基础知识27/74

年9月17日,SDA下发了《关于体外诊疗试剂实施分类管理公告》（国药监办〔〕324号），要求对体外生物诊疗试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊疗试剂等其它类别诊疗试剂均按医疗器械进行管理，并列举了详细类别。有关体外诊疗试剂监管基础知识28/74

不过,几年运行下来,也凸显不少问题.主要表现,一是对生产企业而言,因为药品审批相对较为严格,少有体外诊疗试剂生产企业对按药品进行管理体外生物诊疗试剂(如体外诊疗试剂中最惯用酶联免疫检测试剂（如优生优育、激素类产品），其产品特征与肝炎、艾滋病等检测试剂有显著不一样，安全性要求并不高，但按“324号公告”要求，这类反抗原、抗体检测试剂都划归药品类注册。)按要求进行注册，很多企业干脆放弃了这类产品生产经营。有关体外诊疗试剂监管基础知识29/74

这与其它类别体外诊疗试剂产品注册情况形成极大反差，如生化类试剂已经基本完成注册，实现了真正有效监管；同时又因为很多这类产品未经注册，而用户又有需要，其结果是，市场给未注册产品以生存空间，有个别企业处理手法“灵活”，或以医疗器械注册这类产品，或以"科研"名义在临床使用,在实际操作层面已突破了《公告》管理,二是对经营企业而言,这种分类方法不太适合体外诊疗试剂经营中实际情况,造成无证经营情况普遍存在。有关体外诊疗试剂监管基础知识30/74相对于其它药品而言，体外诊疗试剂销售额不是很大，很多药品经营者并不热衷于销售体外诊疗试剂。所以，体外诊疗试剂多是由医疗器械经营者经销，这是一个自然形成经营渠道，但因为没有药品经营许可证，很多按药品审批体外诊疗试剂，医疗器械经营者无法正当销售。药品经营者不愿卖，医疗器械经营者不能卖，而临床又有需求，那么，不可防止地就会有些人违规经营。

有关体外诊疗试剂监管基础知识31/74

其实，医疗器械经营者也能够经营该类体外诊疗试剂，但按要求必须要申办药品经营许可证，这就又产生了一个新问题——企业需要经过GSP认证。对于体外诊疗试剂经营者来说，就其规模小，管理基础微弱情况看是极难经过严格GSP认证,实际情况呢,造成了前几年无证经营情况普遍存在。有关体外诊疗试剂监管基础知识32/74

国家食品药品监督管理局（SFDA）在年9月召开“体外诊疗试剂管理工作研讨会”上提出了。“对于体外诊疗试剂，准备建立一个既不一样于药品，又不一样于医疗器械管理模式，把体外诊疗试剂作为单独一类产品进行管理。绝不能因为管理模式落后而妨碍体外诊疗试剂行业发展。”工作思绪,表达了我国在体外诊疗试剂管理模式上进行重大变革。有关体外诊疗试剂监管基础知识33/74

年6月1日,SFDA起实施《体外诊疗试剂注册管理方法（试行）》深入明确要求，除了依据《药品管理法实施条例》以及《放射性药品管理方法》等上位法或尤其规章，对用于血源筛查体外诊疗试剂和放射性核素标识体外诊疗试剂产品作为药品监管外，其它体外诊疗试剂产品全部按医疗器械注册管理。有关体外诊疗试剂监管基础知识34/74

依据SFDA初步工作思绪，这次管理模式调整主要集中在归口管理和分类分级审批两个方面：用于血源筛查和特药管理体外诊疗试剂产品向药品注册司申报，其它产品则全部由医疗器械司负责审批；体外诊疗试剂按风险级别进行分类分级管理，Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ类产品分别由国家、省级、市级药品监管部门审批，在要求过渡期限内暂时全部由国家食品药品监管局代为审批。有关体外诊疗试剂监管基础知识35/74

除此之外，SFDA还将加紧检测机构资格认证工作，按照体外诊疗试剂本身特点和规律，进行科学合理调整，方便确保产品质量，保护患者利益，并促进行业健康发展。有关体外诊疗试剂监管基础知识36/74

年6月1日,SFDA下发《关于印发体外诊疗试剂经营企业（批发）验收标准和创办申请程序通知》（国食药监市[]299号，它施行，我国才有了第一个单独对体外诊疗试剂经营许可进行详细而明确要求规范性文件。有关体外诊疗试剂监管基础知识37/74

截至当前,SFDA对三种产品经营许可下发过规章、规范性文件,分别是角膜塑形镜,一次性使用无菌医疗器械,体外诊疗试剂。有关体外诊疗试剂监管基础知识38/74当前体外诊疗试剂市场监管中

存在一些问题

结合省局稽查局即将开展体外诊疗试剂专题整改,以及日常监管,经过学习和当前实际情况,我以为当前存在一些实际问题,现拿出来和大家共同学习、探讨,我认为澄清以下问题对我们搞好监管是较为主要。有关体外诊疗试剂监管基础知识39/74按医疗器械注册管理

体外诊疗试剂分类问题

按照年6月1日,SFDA起实施《体外诊疗试剂注册管理方法（试行）》,对用于血源筛查体外诊疗试剂和放射性核素标识体外诊疗试剂产品作为药品监管外，其它体外诊疗试剂产品全部按医疗器械注册管理。有关体外诊疗试剂监管基础知识40/74

属于血筛产品体外诊疗试剂，当前国家主管部门没有文件给予明确，比较权威依据是依照卫生部和国家食品药品监管局早先三个文件确定五类产品：ABO血型定型试剂、乙肝表面抗原酶联免疫诊疗试剂（HBsAgEIA）、丙型肝炎病毒抗体酶联免疫诊疗试剂（抗HCVEIA）、人类免疫缺点病毒抗体酶联免疫诊疗试剂（抗HIVEIA）、梅毒诊疗试剂（RPR及USR）。有关体外诊疗试剂监管基础知识41/74

而按医疗器械注册管理体外诊疗试剂产品,从当前看,在国家局版《医疗器械分类目录》中是找不到体外诊疗试剂分类,而是在"6840临床检验分析仪器"中表达,这对我们今后规范监管埋下了隐患.按照《医疗器械经营企业许可证管理方法》第八条要求,

《医疗器械经营企业许可证》列明经营范围应该按照医疗器械分类目录中要求管理类别、类代号名称确定。有关体外诊疗试剂监管基础知识42/74

年6月1日《关于印发体外诊疗试剂经营企业（批发）验收标准和创办申请程序通知》（国食药监市[]299号要求“各省（区、市）药品监管部门对符合《体外诊疗试剂经营企业（批发）验收标准》和《体外诊疗试剂经营企业（批发）创办申请程序》经营企业，可同时发给《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》”。有关体外诊疗试剂监管基础知识43/74

那么这个《医疗器械经营企业许可证》其经营范围怎样确定?现实情况怎样?我以为这是需要明确.当前是怎样要求,制订公布实施标准没有?实施了没有?比如以前某个企业《医疗器械经营企业许可证》中载明其经营范围有"第二、三类6840临床检验分析仪器"是否依然能够经营体外诊疗试剂呢?有关体外诊疗试剂监管基础知识44/74

当前,看到(省局(医疗器械处)核发)部分《医疗器械经营企业许可证》中载明其经营范围有"第二、三类6840临床检验分析仪器(体外诊疗试剂)",若不含(体外诊疗试剂),是否可进行行政处罚呢?比如:6840中全自动生化分析,半自动生化分析仪,尿液分析仪,血球计数仪随机试剂问题。有关体外诊疗试剂监管基础知识45/74按药品管理体外诊疗试剂

界定问题

分类发证而不是同时发证政策，依据现行法规是行得通,好像这也是当前实际。但在实际工作中执行这么政策，首先需要处理一个问题，即“哪些产品是应该取得药品经营许可”。有关体外诊疗试剂监管基础知识46/74《通知》施行之前，全国各地对此有不一样管理模式，有只要有《医疗器械经营企业许可证》就允许经营“药字”试剂，有则只许可药品批发企业经营药品类试剂。因为法规对药品批发企业市场准入条件很高，普通专营试剂企业以前极难获准进入，而《通知》施行以后，企业取得药品经营许可也就可能成为现实。所以，界定药品类试剂就成了做好药品经营许可工作前提条件和亟待处理问题。有关体外诊疗试剂监管基础知识47/74若仅仅从药品注册号上来确定，是非常清楚和轻易操作，即完全能够要求凡是药准字号试剂，就应该取得药品经营许可。但鉴于新《体外诊疗试剂注册管理方法（试行）》已明确要求先前大量按照药品注册管理品种，今后将按照医疗器械注册。有关体外诊疗试剂监管基础知识48/74所以，假如要求当前市场上任何一个以前注册药字号产品都要取得经营许可，显然有违对体外诊疗试剂产品按医疗器械管理一个长久趋势，若强制推行则有违依法行政。在这种情况下，有地方结合《体外诊疗试剂注册管理方法（试行）》文件精神，要求了只有血源筛查类产品（放射性产品属于特殊管理药品不在此范围内）才应该限期取得药品经营许可。有关体外诊疗试剂监管基础知识49/74但哪些属于血筛产品，当前国家主管部门没有文件给予明确，比较权威依据是依照卫生部和国家食品药品监管局早先三个文件确定五类产品：有关体外诊疗试剂监管基础知识50/74ABO血型定型试剂、乙肝表面抗原酶联免疫诊疗试剂（HBsAgEIA）、丙型肝炎病毒抗体酶联免疫诊疗试剂（抗HCVEIA）、人类免疫缺点病毒抗体酶联免疫诊疗试剂（抗HIVEIA）、梅毒诊疗试剂（RPR及USR）。有关体外诊疗试剂监管基础知识51/74尽管如此，在实践中还有两个问题需要明确回答：一是血源筛查五类产品明确要求都是“酶法”产品，即酶联免疫试剂，而对于金标法、荧光法、凝集法该类型产品，是否需要许可？二是实践中对用于血源筛查存在不一样了解，其中有了解为只卖给血站、用途是血源筛查试剂才符合药品类诊疗产品定义，卖给医院用于临床检验诊疗不属于血筛产品。有关体外诊疗试剂监管基础知识52/74

所以,结合现行法律法规,实际工作中提议,只就此五类产品注册同意文号作为划分药品与医疗医疗器械界限，即“不论其诊疗方法是哪种，不论其使用主体、使用范围怎样，也不论当前还是今后，只要国家未出台新要求，市场上凡是“药准字”注册此五类诊疗产品，一律应凭《药品经营许可证》经营。有关体外诊疗试剂监管基础知识53/74对取得经营许可企业同时发给《医疗器械经营企业许可证》和《药品经营许可证》问题。有关体外诊疗试剂监管基础知识54/74《关于印发体外诊疗试剂经营企业（批发）验收标准和创办申请程序通知》（国食药监市[]299号),以下简称《通知》,《通知》明确要求，“各省（区、市）药品监管部门对符合《体外诊疗试剂经营企业（批发）验收标准》和《体外诊疗试剂经营企业（批发）创办申请程序》经营企业，可同时发给《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》”。有关体外诊疗试剂监管基础知识55/74不难看出，这一要求本意是为了防止以前对体外诊疗试剂多头管理局面，照料了现行法规分别对药品类和医疗器械类体外诊疗试剂约束，突出了对体外诊疗试剂进行单独管理归整与统一。但在实际执行中，仍碰到了法规政策上难以突破瓶颈。有关体外诊疗试剂监管基础知识56/74首先，本省这项工作实施没有,已进展到什么地步,都那些企业核发了《药品经营许可证》和《医疗器械经营企业许可证》;有关体外诊疗试剂监管基础知识57/74其次,不论是药品经营许可还是医疗器械许可，从《行政许可法》标准了解，都应该是依申请而许可，即只有经营某类商品企业或个人提出申请，才能对其经营行为作出是否准予许可决定。行政相对人不经营某类商品而强制其进入，显然违反了企业自主市场规则。当然，假如未经许可而私自经营，则可依相关法律法规查处.当然,据了解,本省大部分企业是后一个情况.有关体外诊疗试剂监管基础知识58/74

其次，《通知》要求"体外诊疗试剂经营企业必须按照《药品经营质量管理规范》从事经营活动",问题是这么,一个市场主体获准进入某个特许经营行业后，一定要遵照这个特定行业法规约束。以药品经营许可为例，假若药品经营企业不按期施行并经过GSP认证，依照《药品管理法》及其《实施条例》等要求，轻则警告罚款，重则责令停业、吊销许可证。有关体外诊疗试剂监管基础知识59/74

对于只从事按医疗器械管理而不从事按药品管理体外诊疗试剂经营企业，若强制要求其经过GSP认证，或以违反GSP要求对不从事按药品管理体外诊疗试剂经营企业进行查处,会不会不但于法无据，难以执行呢?会不会对监管部门政府形象产生不利影响，降低企业满意度，甚至要负担行政诉讼败诉风险。有关体外诊疗试剂监管基础知识60/74

再次，同时发放“两证”结果，与对体外诊疗试剂进行单独管理长久趋势和总体思绪相违反。《体外诊疗试剂注册管理方法》试行，已经为对体外诊疗试剂单独管理作好了注脚，只是因为上位法和尤其法限制，才保留了血源筛查与放射性核素标识产品原有管理类别；作为对体外诊疗产品经营许可管理《通知》，更是对该产品经营许可条件进行了统一，这原来是为今后单独管理埋好了伏笔。

有关体外诊疗试剂监管基础知识61/74

但在对同一企业同时发两个证情况下，使得企业再一次面临在法规适用上“剪不停、理还乱”困境。尤其是在当前乃至今后，绝大部分体外诊疗试剂作为医疗器械管理前提与趋势下，药品经营许可证搭配发放，给企业带来了巨大迷惑，也给监管部门带来了很大压力，也轻易为今后在立法上深入规范体外诊疗试剂经营行为留下“麻烦”。有关体外诊疗试剂监管基础知识62/74

对于企业提出种种疑问，既难以依据法规理直气壮地做出解释，又不能简单地以“解释权问题”作为搪塞。]有关体外诊疗试剂监管基础知识63/74

所以，允许体外诊疗试剂经营企业依据自己经营产品类别，能够选择单独申请医疗器械经营许可，或单独申请药品经营许可，亦或是同时申请选择二者，便成了部分地方监管部门一个无奈选择。但不论企业怎样选择，除了特定质量管理人员，监管部门都严格执行一致验收标准，一样起到了提升准入门槛作用。有关体外诊疗试剂监管基础知识64/74

实际上，本省是有很大一部分企业因为没有按药品管理体外诊疗试剂经营业务而放弃了药品经营许可证申请，申请药品经营许可证则心甘情愿地并认真做了GSP认证准备。如此以来，体外诊疗试剂经营许可