吉兆宁原发性肝癌的化疗现状及进展

（优(You)选）吉兆宁原发性肝癌的化疗现状及进展第一页，共四十九页。流行病学近二十年来，不管是在发达国家（如美国）还(Huan)是发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.第二页，共四十九页。肝癌常见四大相关因素：肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。生活污水的不合理处置和饮用水的污染。饮用水源一旦被污染，可以进一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促进肝癌形成饮用烈性(Xing)酒和酗酒，往往加重了原有的肝脏疾病。黄曲霉毒素。第三页，共四十九页。在我国，尽管采取了“改水、防霉、防肝(Gan)炎”等一系列预防措施，但多年来肝(Gan)癌的发病率和病死率仍未见明显回落。全球每年新增肝癌病例约63万例，其中55%发生在我国。ParkinDM,etal.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin,2005;55:74-108.第四页，共四十九页。中(Zhong)国为原发性肝癌高发地区GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新发病例626,162中国病例占55％，约344,000男性高发于女性(2.67:1)第五页，共四十九页。原发性肝(Gan)癌治疗难点大多合并严重肝硬化易发生肝内播散和远处转移术后复发率高约20％患者可获手术治疗第六页，共四十九页。肝(Gan)癌规范治疗关键因素肿瘤大小和数目肿瘤累及部位和范围门静脉癌栓与远处转移肝功能代偿程度及全身状况第七页，共四十九页。原发性(Xing)肝癌的治疗模式第八页，共四十九页。肝癌的(De)治疗模式及效果ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.第九页，共四十九页。ThomasMB,etal.HepatocellularCarcinoma:TheNeedsforProgress.JClinOncol,2005,23:2892-9.肝癌的治疗模式(Shi)及效果第十页，共四十九页。由于ＰＬＣ中大多数是肝细胞癌（ＨＣＣ），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此(Ci)，对于ＰＬＣ的规范化诊断和治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：（１）美国国家综合癌症网（ＮＣＣＮ）的肝癌临床实践指南；（２）美国肝病研究协会（ＡＡＳＬＤ）ＨＣＣ临床治疗指南；（３）英国胃肠病学会（ＢＳＧ）治疗指南；（４）美国外科学院（ＡＣＳ）制定的共识。第十一页，共四十九页。原发性(Xing)肝癌规范化诊治专家共识中国抗癌协会肝癌专业委员会中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会中华医学会肝病学分会肝癌学组第十二页，共四十九页。原发性肝癌的化学(Xue)药物治疗第十三页，共四十九页。早在２０世纪５０年代起，系统性化疗就用于治疗ＰＬＣ。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（ＡＤＭ）、氟尿嘧啶（５ＦＵ）、顺铂（ＰＤＤ）和丝裂霉素（ＭＭＣ）等，都曾经试用来治疗肝(Gan)癌，但单药有效率都比较低（一般＜１０％），可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。第十四页，共四十九页。近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于ＰＬＣ系统性化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌症的ＰＬＣ晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗（ＢＳＣ），仍不(Bu)失为一种可供选择的治疗方法.第十五页，共四十九页。其主要适应症：（１）合(He)并有肝外转移的晚期患者；（２）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入化疗栓塞者；（３）合并门静脉主干癌栓者。上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使ＰＬＣ不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确.第十六页，共四十九页。原发性肝癌的药物治疗方(Fang)式单药或联合方案化疗分子靶向药物治疗化疗联合分子靶向药物治疗化疗联合放疗辅助化疗第十七页，共四十九页。单药方案在肝癌治疗中的应用联(Lian)合方案在肝癌治疗中的应用中晚期原发性肝癌的化疗第十八页，共四十九页。结(Jie)果：RR5-17%,DCR30-40%,OS7.0±mGemcitabine单药YangTS,etal.Cancer.2000,89(4):750-6.FuchsCS,etal.Cancer.2002,94(12):3186-91.KubickaS,etal.Hepatogastroenterology.2001,48(39):783-9.

剂量和用法：1000-1200mg/m2,iv,30min,qwX3,Q4w

oriv,10mg/min,qwX3,Q4w在多项临床研究中，采用GEM单药治疗中晚期肝癌第十九页，共四十九页。AnewrandomizedphaseIIdesignfortestinginvestigationaldrugsinhepatocellularcarcinoma(HCC)该研究使用一种新的统计方法对已发(Fa)表的有关ADM治疗肝癌的II期临床研究结果进行重新评估,认为ADM单药治疗肝癌的RR约为10%ZeeBC,etal.JClinOncol,2004,22(14S):4205.蒽环类单药第二十页，共四十九页。在多个小样本的Ⅱ期临床(Chuang)研究中，OXA、DDP、CPT-11和紫杉类等单药治疗肝癌RR0~10%，mOS5~6m。其他单药YenY,etal.AmJClinOncol,2008,31(4):317-22.BoigeV,etal.JClinOncol,2004,22(14s):4180.MohamedH,etal.Oncology,

2006,70(2):154-8.第二十一页，共四十九页。（1）含Gemcitabine联(Lian)合方案治疗PLCGemcitabine联合蒽环类方案Gemcitabine联合铂类方案其他联合方案第二十二页，共四十九页。作者/时间方案例数RR%TTPOSYangTS(AnnOncol,2002)GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8DCR562.5m4.6mUhmJE(CancerChemotherPharmacol,2009)OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.63m5.3mPastorelliD(2007ASCO)GEM1000mg/m2,d1,8;LPD30mg/m2,d1.q4W3417.6DCR58.8(CR2)6.2m8.8m(1).Gemcitabine+蒽环(Huan)类方案

GEM+ADM对中晚期HCC有一定的疗效,但TTP和OS太短;GEM+脂质体ADM疗效似乎更好,耐受性好。第二十三页，共四十九页。作者/时间方案例数RR%TTPOS(Cancer,2003)GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019DCR675m10mLouafiS(Cancer,2007)GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2w.3218DCR766.3m11.5mLiS(Hepatogastro-enterology,2007)GEM1250mg/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q3w.402.5DCR22.53.5m(5.1)—ParikhPM(TropGastroenterol,2005)GEM1250mg/m2,d1,8;DDP70mg/m2,d1.q3W3020DCR634.5m5.3mChiaWK(AnnAcadMedSingapore,2008)GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W150DCR20—4.5m(2).GEM+铂类(Lei)方案①GEM+DDP的RR约15％,DCR约60%,耐受性好,但OS仅5m.②GEM+OXA的RR约18％,DCR约70％,mOS约10~11m,

耐受性好,Plt减少是主要毒性反应。第二十四页，共四十九页。作者方案例数RR%TTPMOSShinDXeloda+ADM+DDP27263.7m11.6mLeeGYCPT-11＋DDP1010-5.2mQinSKFOLFOX42619.2--ZhuAX米托蒽醌+DDP＋5-Fu51277.6m11.6mBoigeVXeloda＋OXA15204.1m9.3mKimGPASCO,2004(NCCTG)GEM+DOC2510%2.3m5.3m(3).其他联合方(Fang)案第二十五页，共四十九页。(1)GEM、OXA、脂质体ADM或Xeloda等组成

的联合方案对中晚期(Qi)肝癌有一定的疗效.中晚期原发性肝癌的化疗—小结(2)GEMOX的疗效比较肯定RR±20%,DCR±65%,TTP±6m,mOS±10m.

主要毒性反应：骨髓抑制(Plt减少).GEMOX成为后续进行的化疗+分子靶向药物的Ⅱ期临床试验的基础方案。第二十六页，共四十九页。肝癌分子靶(Ba)向治疗资料来源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管源性靶点抗增殖靶点药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗BMS-582664西地尼布埃罗替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙利度胺TSU-68第二十七页，共四十九页。肝癌分子靶向(Xiang)治疗酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物

-索拉非尼

RAF抑制剂/VEGF抑制剂(TKI) III-阳性 -西奥骨化醇

维生素D样抗增生

III-阴性 -埃罗替尼/吉非替尼

EGFR抑制剂(TKI)

III-设计 -西妥昔单抗

EGFR抑制剂

(Ab) II-进行中-拉帕替尼

EGFR/Her2抑制剂(TKI) II-进行中抗血管生成药

-贝伐单抗 VEGF抑制剂(Ab) II-进行中 -沙利度胺 抗血管生成 III-进行中其他分子靶向治疗

-硼替佐米

蛋白酶体抑制剂

II-进行中 -诺拉曲塞

胸苷酸合酶

III-阴性 -T138067 微管素抑制剂

III-阴性治疗药物 作用 研究状态第二十八页，共四十九页。ClinicaltrialClinicaltrialClinicaltrialUnresectable

orpatient

declines

surgery第二十九页，共四十九页。治(Zhi)疗推荐:NCCN－2008分子靶向治疗—Sorafenib(索拉非尼)HCC无转移不可切除或患者不愿手术肝功能不全病变局限病变广泛不适合肝移植存在肿瘤相关症状无肿瘤相关症状因健康状况或共患病无法手术存在肿瘤相关症状HCC发生转移Sorafenib(索拉非尼)(Child-PughA级或B级)NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™HepatobiliaryCancers2008第三十页，共四十九页。索拉非尼:进展期肝癌治疗的新(Xin)标准2007年10月30日欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌2008年7月8日中国食品药品监督局(SFDA)批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌第三十一页，共四十九页。索拉菲尼治疗肝癌的Ⅰ与Ⅱ期研(Yan)究结果索拉菲尼在I期临床试验中对晚期肝癌患者显示了良好的抗瘤活性中位总体生存时间为：9.2个月疾病控制率达到46.2%中位疾病进展时间为：4.2个月在Child-PughA和B级患者中耐受良好第三十二页，共四十九页。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）和血小板源性生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗ＨＣＣ作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中(Zhong)心Ⅲ期临床研究表明，索拉非尼能够延缓ＨＣＣ的进展，明显延长晚期患者生存期。２００８版ＮＣＣＮ指南已经将索拉非尼列为晚期ＨＣＣ患者的一线治疗药物.所以,索拉非尼可作为晚期ＨＣＣ患者的标准用药。第三十三页，共四十九页。原发性肝癌的化疗联合(He)分子靶向治疗第三十四页，共四十九页。GEM+Oxa+Bevacizumab入组对(Dui)象：中晚期肝癌治疗方法：cycle1(q2W)：Bevacizumab10mg/kgonday1.cycle2andbeyond(q4W)：

Bevacizumab10mg/kgd1,15GEM1000mg/m2(10mg/m2/min)2,16Oxa85mg/m2d2,16.

ZhuAX,etal.JClinOncol,2006,24(12):1898-903.PhaseIIstudyofgemcitabineandoxaplatinincombinationwithbevacizumabinpatientswithadvancedhepatocelllularcarcinoma结果：

30例,DCR47%(PR20%,SD27%),PFS5.3m,mOS9.6m.3/4度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高第三十五页，共四十九页。GEM+Oxa+Cetuximab入组对象：中晚期初治肝癌治疗方法：爱必(Bi)妥400mg/m2,d1,W1;随后每周250mg/m2,d1;GEM1000mg/m2,d1,

OXA100mg/m2,d2,q2W.治疗直至进展或毒性无法耐受.结果：入组45例

RR：CR＋PR20％,SD40％,DCR60%.

TTP:4.7m;

mOS:9.5m;

1年生存率:40％.Gemcitabineplusoxaliplatin(GEMOX)combinedwithcetuximabinpatientswithprogressiveadvancedstagehepatocellularcarcinoma:resultsofamulticenterphase2study.AsnaciosA,etal.Cancer,2008,112(12):2733-9第三十六页，共四十九页。Xeloda+Oxa+Cetuximab研究方法：单中心、前瞻性Ⅱ期临床研究入组对象：不可手术的晚期肝癌，未接受过药物治疗治疗方法：爱必妥400mg/m2,d1,随后每周250mg/m2,Cap850mg/m2,bid，d1～14,L-OHP130mg/m2,d1,q21d.结果：入组20例近期疗效(Xiao)：PR20％，SD65％,

TTP4.3月PhaseIIstudyofoxaliplatin,capecitabine,andcetuximabinadvancedhepatocellularcarcinoma

O’NeilBH,

etal.ASCO2008第三十七页，共四十九页。ADM+Sorafenib研究方法：单中心、前瞻性Ⅰ期临床研究入组对象：不可手术切除的原发性肝癌治疗方法：索拉非尼400mg，bid，第四天开始

ADM60mg/m2,d1,每21天重复,共6周期停用ADM后继续口(Kou)服索拉非尼结果：入组18例，DCR69％

RichlyH,etalEurJCancer2009Combinationofsorafenibanddoxorubicininpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:resultsfromaphaseIextensiontrial.第三十八页，共四十九页。UFT+Sorafenib研究方法：单(Dan)中心、前瞻性Ⅱ期临床研究入组对象：不可手术或转移的原发性肝癌治疗方法：索拉非尼400mg，bid，

UFT125mg/m2,d1,每21天重复,共6周期结果：入组24例

PR12.5％SD45.8％

TTP3.7mPhaseIIstudyofsorafenibplustegafur/uracil(UFT)inpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC)ShenY,etalASCO2008第三十九页，共四十九页。原发(Fa)性肝癌的化学联合放疗第四十页，共四十九页。原发性(Xing)肝癌的化疗联合放疗Pilotclinicaltrialoflocalizedconcurrentchemoradiationtherapyforlocallyadvancedhepatocellularcarcinomawithportalveinthrombosis入组对象：合并门静脉癌栓的原发性肝癌治疗方法：放疗45Gy,共5周。

W1,5肝动脉灌注5-Fu,W9起，5Fu+DDP肝动脉灌注，Q4w.结果：入组40例

PR45％(18/40)

,1y生存率24.1％,OS13.1m.HanKH,etal.Cancer,2008;113(5):995-1003.KimJS,etal.TaehanKanHakhoeChi.2002,8(1):71-9.第四十一页，共四十九页。原发性肝癌的辅助化(Hua)疗第四十二页，共四十九页。HasegawaK,etal.Hepatology,2006,44(4):891-5.Uracil-tegafurasanadjuvantforhepatocellularcarcinoma:arandomizedtrial.入组对象：根治性切除术后的肝癌治疗方法：随机分成:UFT组（300mg/day,连续服用1y）

观察组结果：经(Jing)过中位随访4.8

y

无复发生存期和OS均无显著性差异。第四十三页，共四十九页。

Adjuvantchemotherapywithtegafur/uraciladministrationaftertranscatheterarter