抗生素PKPD基础知识解读及他格适在 PKPD方面的优势

抗生素PK/PD基础知识解读及他格适在PK/PD方面的优势

抗菌药物药代动力学(PK)/微生物药效学(PD)药代动力学l

吸收（absorption）、l

分布(distribution)、l

代谢或生物转化(metabolismorbiotransformation)、l

排泄(excretion)、l

蛋白结合率(proteinbindingrates)。PK参数的意义T1/2：半衰期，反映药物在体内消除的快慢，常用来决定给药间隔Cmax：达峰浓度，决定药物是否产生药效或带来不良反应。Tmax：达峰时间，决定药物产生药效或不良反应快慢Vd：表观分布容积，反映药物在体内的分布大小CL：清除率，反映药物从体内消除的快慢。AUC：药时曲线（时间-平均血药浓度曲线）下面积，反映药物吸收的大小，及血药浓度随时间的变化0AUCCmaxConcentrationTime(hours)AUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration药代动力学参数

(invivopotency)评估抗菌药物活性的指标最低抑菌浓度(MIC)最低杀菌浓度(MBC)不能提供抗菌药物活性的时程因素需要指标反映随时间变化的抗菌效果药物浓度与抗菌效果CraigWA,EbertSC.ScandJInfectDis

1991;74:63-70TobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗菌效果为浓度依赖性氟喹诺酮类氨基糖甙类甲硝唑达托霉素

酮内酯类-泰利霉素

抗生素使用目标：最大浓度MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8药效动力学简介

1

浓度依赖性抗生素Cmax/MICAUC/MIC0ConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveAUC:MICAUC:MICAUC:MIC0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration药代动力学参数

(invivopotency)T>MIC在几倍MIC(如4-5倍MIC)时杀菌速率即达到饱和。青霉素、头孢菌素、单环类、碳青霉烯类t>MIC占给药间隔时间比例最大杀菌疗效：葡萄球菌≥40%;肺炎球菌和肠道细菌>60%β-内酰胺类≥50%、碳青霉烯类≥40%

抗生素使用目标：最长持续时间MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8药效动力学简介

2

时间依赖性抗生素AUC/MIC很多药物具有时间依赖性抗菌特点，但一些品种的持续时间长大环内酯类,氮杂内酯类,利奈唑胺,克林霉素,四环素类,万古霉素,链阳菌素使用目标：最佳药量MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8药效动力学简介

3抗生素治疗学关注的问题PK/PD有效ConcentrationAUCCmax(Peak)Time>MIC剂量充足具有抗菌活性14病原菌

MIC药物吸收分布代谢清除最佳给药方案感染部位浓度转归临床疗效细菌清除率给药方案的依从性耐受性好转率耐药性的预防PD时间依赖性和浓度依赖性杀菌杀菌活性和抑菌活性组织穿透性抗菌作用的持续时间PK微生物学作用机制抗菌谱选择抗菌药物时应该想到他格适在PK/PD方面的优势1516单剂替考拉宁静脉给药后平均血浆浓度T6mg/kgT3mg/kg12243672849648600小时110010血浆浓度

(mg/L)Verbistetal,1984,AAC,26,881-886V500mg1710001001010.108

121624时间(天数)血浆浓度

(mg/L)Thompsonetal1992,B&DD,13,213-220

预期浓度

实际浓度替考拉宁（6mg/kg）多次静脉给药后平均血浆浓度1810001001010.108121624时间(天数)血浆浓度

(mg/L)Thompsonetal1992,B&DD,13,213-220实际浓度预期浓度替考拉宁（12mg/kg）多次静脉给药后平均血浆浓度19初始剂量对谷浓度的影响ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,July2004,p.2394–239920初始剂量对谷浓度的影响JInfectChemother(2006)12:185–189替考拉宁药物清除率与肌酐清除率的关系21Plotofindividualmaximumaposterior

teicoplanin

clearanceestimates(CL)obtainedfromthebasicmodel

againstcreatinineclearance(CLcr).Opencircles,observations;

solidline,lineindicatingthegeneraldatatrend;dashline,

linearregression.X-axis:CLcrinmL/min;y-axis:teicoplaninCL

inL/h.TherDrugMonit2006；28（6,）737持续不卧床腹膜透析患者替考拉宁

药代动力学性研究血药浓度结果：给药后4小时内血药浓度下降很快，8小时后血药浓度下降平缓，72小时降到10mg/L以下血药浓度均值－时间曲线推荐替考拉宁负荷剂量23推荐替考拉宁维持剂量24AUC/MIC青霉素、头孢菌素、单环类、碳青霉烯类使用目标：最长持续时间很多药物具有时间依赖性抗菌特点，但一些品种的持续时间长大环内酯类,氮杂内酯类,利奈唑胺,克林霉素,四环素类,万古霉素,链阳菌素使用目标：最佳药量MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素药时曲线示例

头孢地尼、头孢泊肟、头孢克洛后时间-平均血药浓度对数曲线

26中华医学杂志,2004;84(22):1867-1871.中华医学杂志,2004;84(22):1867-1871.替考拉宁（6mg/kg）多次静脉给药后平均血浆浓度及时间-平均血药浓度曲线27ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1990,p.2114-21172000-2001年中国细菌耐药监测网2002-2003年中国细菌耐药监测网

MRSA对万古霉素和替考拉宁的敏感性（MIC）分布292006-2007年卫生部全国细菌耐药监2004-2005年卫生部全国细菌耐药监测网组织和体液浓度高(5.0h)2.8(2.0h)1.1(6.0h)4.0(1.0h)27.9(2.7h)14.8金黄色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml体液浓度mg/ml胸腔4支气管分泌物4滑液5腹膜液2水泡液5软骨3(0.5h)7.9(3.0h)4.8(3.0h)6.7(3.0h)4.8(3.0h)5.6(3.0h)6.4(3.0h)4.1金黄色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml组织浓度mg/g肺1松质骨2密质骨2髋关节囊2肌肉2骨髓3静脉给予替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：小时)1.HardingI.Dataonfile,HoechstMarionRoussel2.RosinaRetal.In:Prog&Abst,16thIntCongChemother,Jerusalem,1989;Abstno.1853.LendersHE,WalliserDetal.Munich,26-291987.AbstractNo.1244.JacobsF,RocmansP,NewOrleans,1986;p2325.MorganJretal.Dataonfile,HoecstMarionRoussel6.WiseR,DonovanIAetal.JHospInfect1986;7(Suppl.A):47-55替考拉宁细胞内聚积的特性31替考拉宁具有在巨噬细胞和多形核细胞内聚积的特性，增强对金黄色葡萄球菌的吞噬作用和细胞内杀菌作用。细胞外浓度同为10mg/l，替考拉宁在巨噬细胞内浓度可达82mg/l，万古霉素为28.4mg/lVanderAuweraetal.,198832Tissueconcentrationoflinezolid

asapercentageofplasmaconcentration~40%10~40%1177%10132%16(48-332%)~10%9~50-60%8Teicoplanin

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1Vancomycin

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12Linezolid

Peritonealdialysisfluid

SweatMuscle

Inflammatoryblisterfluid

ELF

CSFBone

Tissue

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001;16.Olivieretal.,2006

33剂量血浆浓度/时间非靶位组织的浓度某些组织不良反应靶位组织浓度治疗作用药代动力学药效学体内PK/PD34Slide39of4535