卵巢功能与免疫

卵巢功能与免疫第1页/共44页卵巢功能与免疫第2页/共44页卵巢卵巢为女性的性腺，其主要功能为产生卵子并排卵和分泌女性激素，分别称为卵巢的生殖功能和内分泌功能。

产生卵子并排卵

分泌女性激素分泌甾体激素和多肽激素。第3页/共44页第4页/共44页卵巢产生卵子并排卵卵子是女性的生殖细胞，每个月由一侧的卵巢产生一个卵子。卵子必须成熟以后才能从卵巢中排出。卵子在一个充满液体的囊泡中成熟，用水母的形象来形容卵子非常贴切。一个妇女一生约排出400个卵子，最多也不过500个卵子。卵子一般的存活时间为12——24小时，也有报道称卵子可以存活36小时，这应该是比较“强壮”的卵子。成熟的卵子直径可以为1毫米，卵子作为人体中最大的一种细胞，承担着人类繁衍生命的作用。在排卵（ovulation）前，初级卵母细胞完成第1次减数分裂，产生次级卵母细胞和第1极体。次级卵母细胞随即进入第2次减数分裂，停止在分裂中期。一般每28～35d排卵1次，两个卵巢轮流排卵，正常排卵出现在下次月经前的第14天。第5页/共44页第6页/共44页卵巢的内分泌功能

甾体激素雌激素、孕激素、雄激素

多肽多肽激素、生长因子第7页/共44页卵巢分泌的甾体激素（—）卵巢分泌的甾体激素主要有：雌激素：雌二醇E2、雌酮E1孕激素：孕烷醇酮、孕酮P、17—α羟孕酮雄激素：脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮。E2和P主要在肝讲解，雌三醇是E2主要代谢产物，而孕二醇是P的主要降解产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，经肾随尿排出体外。第8页/共44页雌激素卵巢是分泌雌激素的主要器官，此外，睾丸、胎盘和肾上腺也能分泌少量雌激素。卵巢分泌的雌激素主要是雌二醇。分泌入血液中的雌二醇在肝内被灭活成为活性较小的雌酮和雌三醇。雌激素主要作用是促进女性生殖器官的发育和副性征的出现，并维持在正常状态。此外，雌激素对代谢也有明显的影响。第9页/共44页雌激素的生理作用1）子宫肌：促进子宫肌细胞增生和肥大，使肌层增厚；增进血运，促使和维持子宫发育；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。2）子宫内膜：使子宫内膜腺体和间质增生、修复。3）宫颈：使宫颈口松弛、扩张，宫颈粘液分泌增加，性状变稀薄，富有弹性，易拉成丝状。4）输卵管：促进输卵管肌层发育及上皮的分泌活动，并可加强输卵管肌节律性收缩的振幅。5）阴道上皮：使阴道上皮细胞增生和角化，粘膜变厚，并增加细胞内糖原含量，使阴道维持酸性环境。6）外生殖器：使阴唇发育、丰满、色素加深。第10页/共44页7）第二性征：促使乳腺管增生，乳头、乳晕着色，促进其它第二性征的发育。8）卵巢：协同FSH促进卵泡发育。9）下丘脑、垂体：通过对下丘脑和垂体的正负反馈调节，控制促性腺激素的分泌。10）代谢作用：促进水钠潴留；促进肝脏高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循环中胆固醇水平；维持和促进骨基质代谢。第11页/共44页孕激素孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，适应孕卵着床和维持妊娠。由于孕酮受体含量受雌激素调节，因此孕酮的绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥。第12页/共44页孕激素的生理作用1）子宫肌：降低子宫平滑肌兴奋性及其对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩，有利于胚胎及胎儿宫内生长发育。2）子宫内膜：使增生期子宫内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床做好准备。3）宫颈：使宫口闭合，粘液分泌减少，性状变粘稠。4）输卵管：抑制输卵管肌节律性的振幅。5）阴道上皮：加快阴道上皮细胞脱落。6）乳房：促进乳腺腺泡发育。第13页/共44页7）下丘脑、垂体：孕激素在月经中期具有增强雌激素对垂体LH排卵峰释放的正反馈作用；在黄体期对下丘脑、垂体有负反馈作用，抑制促性腺激素分泌。8）体温：兴奋下丘脑体温调节中枢，可使基础体温在排卵后升高0.3~0.5℃.9）代谢作用：促进水钠排泄。第14页/共44页雄激素女子体内有少量的雄激素，是由卵泡膜细胞和肾上腺皮质产生。适量的雄激素配合雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，雄激素能增强女子的性欲，促进蛋白质合成及骨髓造血。1）对女性生殖系统的影响：自青春期开始，雄激素分泌增加，促使阴蒂、阴唇和阴阜的发育，促进阴毛、腋毛的生长。但雄激素过多会对雌激素产生拮抗作用，如减缓子宫及其内膜的生长和增殖，抑制阴道上皮的增生和角化。长期使用雄激素，可出现男性化的表现。雄激素还与性欲有关。2）对机体代谢功能的影响：雄激素能促进蛋白合成，促进肌肉生长，并刺激骨髓中红细胞的增生。在性成熟期前，促使长骨骨基质生长和钙的保留；性成熟后可导致骨骺的关闭，使生长停止。可促进肾远曲小管对水、钠的重吸收并保留钙。第15页/共44页卵巢甾体生物合成的双细胞—双促性腺激素理论双细胞—双促性腺激素理论已得到公认，是卵巢生殖内分泌功能讨论的基本。双细胞是卵泡的卵泡膜细胞和颗粒细胞，所指的双促性腺激素是指FSH和LH。其基本要点是LH作用于卵泡膜细胞的LH受体，促卵泡膜细胞合成分泌雄激素（雄烯二酮和睾酮），后者扩散并通过基底膜进入颗粒细胞。FSH作用于颗粒细胞的FSH受体，诱导芳香化酶系统，使进入颗粒细胞的雄激素芳香化而转化为雌激素。即卵巢雌激素的合成分泌有赖于双细胞—双促性腺激素系统。因而这个理论又可称雌激素合成的双细胞—双促性腺激素学说。第16页/共44页卵巢分泌的多肽激素、生长因子及功能卵巢除分泌甾体激素外，还分泌一些多肽激素和生长因子。1.抑制素、激活素和卵泡抑制素卵巢颗粒细胞分泌2种抑制素（抑制素A和抑制B）、3种激活素（激活A、激活素B和激活素AB）。这些多肽激素对垂体FSH的合成和分泌具有反馈调节作用，并在卵巢局部调节卵泡膜细胞对促性腺激素的反应性。2.生长因子生长因子是调节细胞增生和分化的多肽物质，与靶细胞上的特异性受体结合后发挥生物效应。胰岛素样生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子等生长因子通过自分泌或旁分泌形式参与卵泡生长发育的调节。第17页/共44页卵巢储备功能与卵巢功能卵巢储备功能：指卵巢内还具有多少有正常生长发育潜能的卵泡存量。实质上：卵巢储备功能是妇女在某个阶段与卵巢完全功能的时机相比较而言。卵巢储备功能（静态）卵巢功能（动态）卵巢储备功能可以指某个阶段的卵巢功能第18页/共44页年龄年龄与卵巢功能是最直接也是关系最密切的因素。随着年龄的增长，卵巢内的卵泡逐渐耗竭，卵巢功能不可逆的衰退。随着年龄增长生育能力的下降不是线性，而是到某一年龄点之后下降明显加速，呈“拐角征”，如下图：第19页/共44页生殖能力第20页/共44页影响卵巢功能的因素年龄手术药物疾病超促排卵其他原因第21页/共44页手术卵巢的手术子宫手术输卵管手术流产第22页/共44页卵巢手术卵巢切除术：研究表明一侧卵巢切除术，对停经年龄没有影响。卵巢囊肿剥除术：剥除囊肿时带走正常卵巢组织，手术中电热损伤，以及卵巢的缝合影响卵巢血供，可能影响卵巢储备功能。多囊卵巢不当的打孔机楔切可能导致卵巢功能减退或永久丧失但单侧操作未发现卵巢储备功能下降。第23页/共44页输卵管手术输卵管手术包括绝育手术，宫外孕手术，输卵管积水切除术手术中切除过多的系膜和缝扎周围过多租住影响卵巢的血供，并对促排卵药物反应降低。有报告腹腔镜输卵管手术后行IVF，结果显示卵巢反应无影响第24页/共44页子宫切除手术卵巢的血液供应来自于卵巢动脉和子宫动脉的上行支，无论通过何种途径进行传统的子宫切除术，均须切除子宫动脉，使术后卵巢的血液供应减少，术后粘连引起卵巢及卵巢悬韧带扭曲、变形，卵巢血供进一步减少，可能导致卵巢功能衰退现在的研究认为子宫也有一定的内分泌功能，可能参与卵巢功能的调控。第25页/共44页流产既往大多数人认为流产不会对卵巢功能造成影响，但是目前流产对卵巢功能的影响已经受到关注。妊娠时，由于体内雌孕激素处于高水平，对垂体及整个生殖内分泌处于抑制状态，突然人为地终止妊娠，体内激素急剧下降，但垂体依然处于抑制状态，段时内还未回复对卵巢的调控，卵巢处于抑制状态，出现卵泡发育及排卵的障碍。第26页/共44页卵巢功能调控涉及免疫系统与内分泌系统相互作用。

免疫系统对调控卵巢功能发挥重要作用。存在于卵巢的免疫细胞是调控卵巢功能的重要组分，它们分泌可溶性调节因子，通过旁分泌途径而调节卵巢功能。调节因子单独或联合调节卵泡发生、排卵和黄体形成。第27页/共44页卵巢功能除受垂体促性腺激素和催乳素等内分泌因素调节外，免疫系统对调控卵巢功能发挥重要作用。存在于卵巢的免疫细胞是调控卵巢功能的重要组分，它们分泌可溶性调节因子，通过旁分泌途径而调节卵巢功能。传统概念中，性激素和前列腺素是调节卵巢功能的主要效应物质，目前免疫细胞及其分泌的生长因子和细胞因子作为卵巢功能的局部调节物质已受到重视。此外，许多卵巢细胞也能产生不同细胞因子。上述调节因子单独或联合调节卵泡发生、排卵和黄体形成。第28页/共44页卵巢功能调控涉及免疫系统与内分泌系统相互作用。内分泌系统可调节免疫系统功能，例如：①许多免疫细胞表达甾体性激素、LH和GnRH受体；②人类IL-1的活性部分受甾体激素调节；③女性血清TNF-α、GM-CSF浓度呈周期性变化；④GnRH与受体结合，能诱导淋巴细胞和其他免疫细胞表达

IL-2mRNA；第29页/共44页⑤卵巢功能改变能影响动物和人的免疫系统，出生后阉割的动物比对照动物有更大的胸腺；⑥拮抗剂可抑制胸腺细胞增殖、减少辅助T细胞数量；⑦出生后注射雌激素可导致雌性小鼠不排卵，此与脾脏和胸腺CD8+淋巴细胞减少相关；⑧雌激素缺陷的妇女，体内CD8+淋巴细胞增多。第30页/共44页另一方面，免疫系统也能影响卵巣功能①完整的胸腺功能是维持小鼠正常卵巢功能所必需的；②先天性无胸腺小鼠或出生后切除胸腺的小鼠出现不孕，其卵巢功能异常，对这些小鼠进行胸腺移植可恢复卵巢功能；③给成年大鼠注射抗胸腺细胞抗血清可抑制排卵。第31页/共44页卵巢中存在巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等免疫细胞。它们主要定位于卵巢髓质、卵泡膜、卵泡液和黄体。卵巢的免疫细胞第32页/共44页其中，巨噬细胞和T细胞是人类卵巢的主要免疫细胞，其数量依赖于所在卵泡的位置和卵泡结构的发育阶段。生长卵泡仅有少量巨噬细胞存在于卵泡膜，闭锁卵泡的卵泡膜和颗粒细胞层含有相对较多的巨噬细胞。新形成的黄体含少量巨噬细胞，但退变黄体含较多巨噬细胞。巨噬细胞第33页/共44页T细胞一般不存在于生长卵泡，但少量见于卵泡膜血管。闭锁卵泡的颗粒细胞层和卵泡膜层均有少量T细胞。新形成的黄体有少量T细胞，退变黄体有许多T细胞。白体则无T细胞存在。有T细胞存在的部位均可见记忆性T细胞存在。绝经前的卵巢一般无B细胞和NK细胞存在。绝经后的卵巢仅间质有少量巨噬细胞、T细胞和NK细胞.细胞毒或抑制性T细胞偶见于卵泡壁组织。人类排卵卵泡的卵泡液含较高比例巨噬细胞(5%-15%)

,均表达LH受体。

T细胞第34页/共44页卵巢巨噬细胞的一般功能（1）吞噬作用与提呈抗原：卵巢巨噬细胞对外源颗粒物质的吞噬作用比其他组织巨噬细胞弱，其作用主要是清除卵巢组织重构阶段的凋亡细胞。⑵分泌细胞因子巨噬细胞可分泌多种细胞因子，它们可影响卵泡生长、分化、排卵、黄体形成、黄体功能等。（3）分分泌蛋白水解酶：卵巢巨噬细胞能产生并释放多种蛋白水解酶，降解细胞外基质；活化或抑制下游蛋白酶的级联反应；改变白细胞粘附分子、基质结合的生长因子和膜结合的细胞因子等生物活性分子的功能。第35页/共44页巨噬细胞对卵巢功能的影响巨噬细胞在卵巢组织结构中呈特征性分布并发生周期性变化，可调节卵巢细胞增殖、炎症反应和留体激素生成。巨噬细胞对卵巢功能具有重要调节作用。第36页/共44页1.调节卵泡的生长与闭锁晚期闭锁卵泡的颗粒细胞层出现巨噬细胞，其主要作用是清除凋亡的颗粒细胞碎片。巨噬细胞也可能主动产生促进卵泡闭锁因子。在体外，巨噬细胞产生的细胞因子能诱导卵巢细胞和卵泡凋亡。第37页/共44页2.促进排卵。用促性腺激素处理未成年大鼠，注射数小时内，可见卵巢血管体积增加、水肿和血管通透性增加，并持续至卵泡破裂。前列腺索、白细胞三烯、缓激肽、组织胺、血小板活化因子和其他细胞因子参与排卵过程。血管通透性和肿胀的增加伴随卵泡膜胶原和细胞外基质降解，最终导致卵泡破裂。3.调节黄体形成和退变第38页/共44页

卵巢功能障碍与自身免疫某些情况下，人卵巢成为自身免疫应答攻击的靶标。以下几种与卵巢自身免疫有关：卵巢功能早衰多囊卵巢综合征子宫内膜异位症和不明原因不孕

第39页/共44页卵巢功能早衰（POF）的免疫学发生机制POF是一种以妇女在40岁以前丧失卵巢功能并出现绝经为特征的疾病，其发病率约为1%。一般而言，POF的病因涉及遗传学、酶学、感染或医源性等因素。然而多数病例的病因不清，称为特发性POF，其中某