保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗

关于保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗第1页，共134页，2023年，2月20日，星期三内容β细胞的发育和正常胰岛素分泌2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷β细胞功能进行性丢失的影响因素临床干预对β细胞的保护及再生作用第2页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞的发育和正常胰岛素分泌胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰岛β细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。第3页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞的发育和正常胰岛素分泌β细胞分泌胰岛素的过程:葡萄糖转运子(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内ADP转化为ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化,细胞膜钙离子通道开放,钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上,并释放胰岛素第4页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞的发育和正常胰岛素分泌体内胰岛素呈双相分泌:第一时相分泌快速,血糖升高后1～3min即开始,大约10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致。

第5页，共134页，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷胰岛细胞功能受损表现主要：胰岛素分泌量的缺陷：β细胞数量减少功能障碍。胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。胰岛素分泌时相缺陷：胰岛β细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第1时相消失，第2时相代偿性增高；失代偿期时，1相和2相分泌均下降，此时胰岛β细胞功能只及原来的50％；其后β细胞功能逐渐衰竭至丧失。

第6页，共134页，2023年，2月20日，星期三2型DM患者对高碳水化合物餐的

胰岛素及胰高糖素反应I胰岛素(µU/ml)胰高糖素(µµg/ml)葡萄糖(mg/100ml)2型糖尿病(n=12)*非糖尿病对照(n=11)15001409036080240–60时间（分钟）306090120110270300330100110120130进餐不受抑制的胰高糖素060120180240胰岛素反应被抑制/延迟第7页，共134页，2023年，2月20日，星期三诊断之后的年限2型DM患者β细胞功能下降AdaptedfromLevyJetalDiabetMed1998;15:290–296.HOMA%betaHOMA%敏感性诊断之后的年限004060802024604060200246Beta细胞功能胰岛素敏感性第8页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失及原因UKPDS结果显示,无论采取何种治疗手段,糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失早期存在的IR和胰岛β细胞功能异常受遗传因素影响β细胞功能进行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎症因子胰淀素第9页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失的原因葡萄糖毒性的产生机制：GLUT-2基因表达及活性下调。GK基因表达及活性下调。PKC活性降低。PDX-1基因表达减少。胰岛素原/胰岛素比例增高。ROS增加。胰岛β细胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等过度表达。第10页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用

线粒体相关途径：ATP含量及ATP/ADP比例减低，丙酮酸脱氢酶（PDH）活性降低和解偶联蛋白-2（UCP-2）过表达，GSIS及线粒体葡萄糖氧化受损。内质网应激：FFA启动内质网应激，生长抑制和DNA损害的基因153、天门冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase)占主导地位，诱导细胞凋亡。PPAR途径：UCP-2蛋白过表达，ATP/ADP水平降低。蛋白激酶途径：PKB的磷酸化活性降低，β细胞凋亡增加。PKC-δ信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。第11页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用

转录因子途径：cAMP反应元件调控因子阻遏物（CREM-17X及ICER-1）mRNA水平明显升高，抑制第1时相的分泌。神经酰胺途径：胞质内脂酰辅酶A增多，软脂酰辅酶A与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）的催化下合成神经酰胺，激活核因子NF-κB而上调iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受损而引发凋亡。氧化应激途径：FFA介导激活NF-κB，增加ROS形成及减少谷胱甘肽有关。激素敏感性脂肪酶（HSL）过表达：HSL通过PPAR及其他转录因子提供脂质体配基，进而改变UCP-2等基因表达介导β细胞的脂毒性作用。第12页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失的原因炎症因子作用2型糖尿病是一种炎症性疾病。胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-α和IL-6浓度升高,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。血清炎症标志物C反应蛋白(CRP)的升高可能与糖尿病大血管病变－动脉粥样硬化的发生密切相关。第13页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰腺淀粉样蛋白沉积是2型糖尿病胰腺特征性的病理改变，也是造成2型糖尿病胰岛β细胞数量减少的主要原因之一。胰岛淀粉样蛋白沉积物的主要成分是胰岛淀粉样多肽，即胰淀素（Amylin）。当胰淀素前体呈不当比例分泌时，该区域与细胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖结合，诱导胰淀素前体构象发生改变，形成β片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。第14页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞功能进行性丢失的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白

导致细胞膜受损

干扰钙离子调节

诱导氧化应激和内质网应激

影响凋亡相关基因的表达

第15页，共134页，2023年，2月20日，星期三第16页，共134页，2023年，2月20日，星期三内容β细胞的发育和正常胰岛素分泌2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷

β细胞功能进行性丢失的影响因素临床干预对β细胞的保护及再生作用第17页，共134页，2023年，2月20日，星期三临床干预对beta细胞的保护及再生作用短期胰岛素强化治疗β细胞K通道开放剂抗凋亡药物AminoguanidineIncretinmimeticsandenhancers

Thiazolidinediones其他药物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈第18页，共134页，2023年，2月20日，星期三对T2DM的短期胰岛素强化治疗2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平,缓解高糖毒性和脂毒性,抑制炎症反应,使β细胞功能得到最大程度的恢复。胰岛素是作用最强的降糖药物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影响。第19页，共134页，2023年，2月20日，星期三对T2DM的短期胰岛素强化治疗胰岛素治疗期间使胰岛β细胞保持于休整状态,减轻残存β细胞的压力并促进其修复。胰岛素能抑制脂肪分解,减轻脂毒性,抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡,直接提高胰岛素的敏感性。胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力,包括抑制细ICAM-1和MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转录因子NF-κB、降低炎症标记物CRP水平等。第20页，共134页，2023年，2月20日，星期三新诊断T2DM患者β细胞功能李延兵,翁建平等。中华医学杂志

2006,86(36)：2537-2541A：FPG<6.1mmol/l(n＝48)B：7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)

C：9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D：FPG≥11.1mmol/l(n=97)ABCDABCD第21页，共134页，2023年，2月20日，星期三β-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“lipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingProgressivelossofβ-cellfunctionismultifactorial第22页，共134页，2023年，2月20日，星期三短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM

长期效果——诱导血糖长期缓解第23页，共134页，2023年，2月20日，星期三138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效，126例完成试验男性78例，女性48例，年龄48.6±11.7岁，BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L，PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛β细胞功能InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第24页，共134页，2023年，2月20日，星期三InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction（%）李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第25页，共134页，2023年，2月20日，星期三Figure1.Thecomparisonofβ-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P＜0.05.InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵许雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第26页，共134页，2023年，2月20日，星期三不同治疗方法对细胞体积的影响细胞体积(%)Diabetes2003;52:102-110胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!第27页，共134页，2023年，2月20日，星期三胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者β细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第28页，共134页，2023年，2月20日，星期三三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-IR治疗前后比较各组P均小于0.05翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第29页，共134页，2023年，2月20日，星期三三种干预方式同样有效改善AIR翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第30页，共134页，2023年，2月20日，星期三血糖达标率和达标时间差异达标定义:FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L达标率（%）达标时间（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第31页，共134页，2023年，2月20日，星期三051015202530CSIIMDIOHA治疗前治疗后p<0.05%CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011∆PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第32页，共134页，2023年，2月20日，星期三胰岛素治疗组1年缓解率更高??26.7%44.9%51.1%缓解率复发风险44%31%翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第33页，共134页，2023年，2月20日，星期三1年时胰岛素组AIR保持更好翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第34页，共134页，2023年，2月20日，星期三2~5周强化治疗（CSII、MDI、口服降糖药）改善血糖控制改善β细胞分泌功能改善胰岛素抵抗改善血脂谱诱导长期血糖缓解

解除高糖毒性翁建平李延兵许雯时立新朱大龙周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇等Lancet2008第35页，共134页，2023年，2月20日，星期三胰岛素从多方面保护b细胞功能b-celldysfunction

Hyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“lipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessing第36页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞ATP敏感的K通道调节葡萄糖刺激β细胞胰岛素分泌的作用机理:葡萄糖进入胰岛β细胞内,在线粒体内氧化代谢,使ATP和ADP的比例发生变化,促使ATP依赖的钾通道关闭钾外流减少,导致β细胞膜去极化电压依从性钙通道开放,导致胞外钙的内流,最终使胞内胰岛素颗粒排出胞外SUR与ATP依赖的钾通道相偶联，磺脲类与SUR结合后通过阻断钾通道,以相同的机理促进胰岛素的分泌。第37页，共134页，2023年，2月20日，星期三β细胞ATP敏感的K通道调节钾通道开放剂Tifenazoxide(NN414)对β细胞上Kir6.2/SUR1钾通道亚型具有选择性。避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用。使钾通道的关闭作用减弱,关闭的钾通道短暂开放。缓解高胰岛素血症,使β细胞得以休息。第38页，共134页，2023年，2月20日，星期三抗凋亡药物1.Aminoguanidine2.Incretinmimeticsandenhancers3.Thiazolidinediones(TZDs)第39页，共134页，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病治疗的新靶点－肠促胰素及类似物第40页，共134页，2023年，2月20日，星期三IncretinmimeticsandenhancersEffectofincretin(GLP-1)andincretinmimeticsinβ-cellsGLP-1receptoragonists:

-Exenatide/LiraglutideDipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV)inhibitors(enhancers):-Sitagliptin(MK-0431)/Vildagliptin(LAF-237)第41页，共134页，2023年，2月20日，星期三*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.第42页，共134页，2023年，2月20日，星期三两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第43页，共134页，2023年，2月20日，星期三GLP-1在人体中的效用:

肠促胰素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.

β细胞反应

β细胞工作量进食促进GLP-1分泌第44页，共134页，2023年，2月20日，星期三2型糖尿病患者中停止输注

GLP-1后血糖快速上升血糖(mmol/L)时间(小时)02468101214162424681012142216早餐午餐点心输注GLP-1停止GLP-1输注GLP-1

生理盐水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.第45页，共134页，2023年，2月20日，星期三-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*安慰剂与GLP-1组相比p<.0001;†注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰岛素(pmol/L)IVGLP-1或安慰剂IVGLP-1或安慰剂†GLP-1安慰剂时间(小时)时间(小时)第46页，共134页，2023年，2月20日，星期三*磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外)1501005010007505002500*†**磺脲类GLP-1Mean±SEM;数据用与5mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；*药物与对照相比p<.05;†GLP-1与磺脲类药物相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.安慰剂刺激%刺激%胰岛的胰岛素分泌反应5mmol/L葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应15mmol/L葡萄糖0第47页，共134页，2023年，2月20日，星期三6周持续输注GLP-1可改善β细胞功能GLP-1组生理盐水组C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;变化值的组间差别p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.第48页，共134页，2023年，2月20日，星期三大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

细胞新生未经处理的糖尿病大鼠GLP-1组7天龄大鼠的胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.对照组第49页，共134页，2023年，2月20日，星期三对照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去三维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去三维结构(与对照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.第50页，共134页，2023年，2月20日，星期三DPP-4快速降解

GLP-1限制其持续作用皮下注射后时间

(hour)LogMean(SE)

血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6第51页，共134页，2023年，2月20日，星期三快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必须持续给药(静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第52页，共134页，2023年，2月20日，星期三以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第53页，共134页，2023年，2月20日，星期三GLP-1和GIP是两种主要的肠促胰岛素AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.GLP-1GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强β细胞增殖和存活在胰岛细胞系中增强β细胞增殖和存活第54页，共134页，2023年，2月20日，星期三2型DM患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱*p0.05

肠促胰岛素效应减弱正常肠促胰岛素效应口服葡萄糖(50g/400ml)

同样血糖的静脉葡萄糖0–10101520静脉血浆血糖

(mmol/L)560120180时间

(分钟)0406080IRinsulin(mU/L)20健康对照

(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205时间

(分钟)0406080IRinsulin(mU/L)20–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********静脉血浆血糖

(mmol/L)第55页，共134页，2023年，2月20日，星期三*******p<0.05,2型糖尿病vs.NGT0分开始进餐，10-15分时结束.AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723.2型DM患者GLP-1水平降低

NGT(n=33)2型糖尿病(n=54)05101520060120180240时间(分钟)GLP-1(pmol/L)*MealTest研究第56页，共134页，2023年，2月20日，星期三2型DM患者的GLP-1和GIP水平及活性*经过性别及BMI校正AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723;NauckMAetalJClinInvest1993;91:301–307.

肠促胰岛素水平肠促胰岛素活性GLP-1(p<0.05vs.NGT)未受损GIP未受损*(p=0.047vs.NGT)第57页，共134页，2023年，2月20日，星期三胰升糖素样肽(GLP)-1及其衍生物以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌延缓胃排空、降低食欲和减轻体重增加胰岛β细胞体积促进胰岛细胞增殖，减少凋亡影响胰岛拓扑结构把多个胰腺外分泌细胞系转化为内分泌细胞StoffersDA,etal.Diabetes,2000,49(5):741HuiH,etal.Diabetes,2001,50(4):785WangQ,etal.Diabetologia,2002,45(9):1263第58页，共134页，2023年，2月20日，星期三GLP-1是一种高度不稳定的活性物质,分泌后迅速被周围存在的二肽基肽酶(DPP)Ⅳ降解而失活。长效GLP-1衍生物可以有效阻止DPPⅣ对其的降解。GLP-1类似物Exendin-4可以延缓糖尿病的发生。胰升糖素样肽(GLP)-1及其衍生物第59页，共134页，2023年，2月20日，星期三GLP-1对β细胞增殖及凋亡的影响Zuker糖尿病大鼠接受两天GLP-1或生理盐水输注，之后进行糖耐量试验。测定胰岛细胞大小、beta细胞增殖和凋亡反应胰腺分泌情况.AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2002;143:4397–4408.Beta-细胞凋亡0510对照GLP-1

治疗凋亡的beta细胞(%)3025201500.51.0对照lGLP-1

治疗增殖的beta细胞(%)2.52.01.5Beta-细胞增殖1.4-倍增加

(p<0.05)3.6-倍下降

(p<0.001)第60页，共134页，2023年，2月20日，星期三第61页，共134页，2023年，2月20日，星期三GLP-1受体激动剂艾塞那肽（百泌达）5ug/支，10ug/支百时美施贵宝与阿斯利康利拉鲁肽（诺和力）18mg/支诺和公司第62页，共134页，2023年，2月20日，星期三二肽基肽酶4(DPP-4)是prolyloligopeptidaseenzyme家族的丝氨酸蛋白酶通过特异性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端调节数种肽类激素、化学因子及神经肽的生物学活性两种形式膜结合形式---在很多组织的细胞表面表达溶解循环形式---在血液、唾液、尿液中均可发现二肽基肽酶

4(DPP-4)第63页，共134页，2023年，2月20日，星期三AdaptedfromDeaconCFetalDiabetes1995;44:1126–1131;KiefferTJetalEndocrinology1995;136:3585–3596;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DeaconCFetalJClinEndocrinolMetab1995;80:952–957;WeberAEJMedChem2004;47:4135–4141.肠道GIP和GLP-1释放GIP和GLP-1发挥作用GIP(1–42)GLP-1(7–36)GIP(3–42)GLP-1(9–36)迅速降解

(分钟)进餐DPP-4

酶DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂在活性水平体内和体外增加肠促胰岛素GLP-1和GIP的生物学第64页，共134页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂西格列汀Sitagliptin(默沙东)100mg/片

捷诺维维格列汀Valdagliptin(诺华)50mg/片佳维乐沙格列汀Saxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康）5mg/片安立泽阿格列汀Alogliptin(武田)25mg/片尼欣那利格列汀Linagliptin（

勃林格殷格翰）5mg/片欧唐宁第65页，共134页，2023年，2月20日，星期三西格列汀单药治疗显著降低HbA1C水平PlaceboSubtractedDifferenceinLSMeans.NonakaKetal;PN201;RazIetal;PN023;AschnerPetal.PN021.Abstractspresentedat:AmericanDiabetesAssociation;June10,2006;Washington,DC.时间（周)24周研究Placebo(n=244)Sitagliptin100mg(n=229)05101520257.27.68.08.4=-0.79

P<0.001HemoglobinA1c(%)Placebo(n=74)Sitagliptin100mgqd(n=168)时间(周)18周研究061218=-0.6

P<0.001HemoglobinA1c(%)7.27.68.08.4Sitagliptin100mgqdPlacebo12周研究HbA1c(%)6.46.87.27.68.08.4时间(周)024812=-1.05%

P<0.001第66页，共134页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂的潜在优势降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用潜在的对细胞的保护/促生/恢复的作用显著降低血糖,真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低不增加体重口服，服用方便Modifiedfrom:DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.第67页，共134页，2023年，2月20日，星期三小结2型糖尿病的病理生理包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗Beta细胞功能异常是2型糖尿病病情进展的重要原因肠促胰岛素激素促进胰岛素分泌抑制胰高糖素释放保护β细胞并促进其增殖DPP－4抑制剂抑制肠促胰岛素激素的降解调节血糖的作用显著不良反应发生率低第68页，共134页，2023年，2月20日，星期三总结

肠促胰素GLP-1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分主要的肠促胰素GLP-1对糖代谢有多种调节作用，这些作用可能有利于改善血糖控制

GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用如果没有葡萄糖，GLP-1的信号传导对胰岛素分泌几乎没有什么作用

DPP-4对GLP-1的快速灭活，限制了GLP-1的治疗应用模拟GLP-1作用并且不被DPP-4降解的药物（肠促胰素类似物），或者延长内源性GLP-1活性的药物(DPP-4抑制剂）都有很好的临床应用前景

DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第69页，共134页，2023年，2月20日，星期三TZD的积极作用第70页，共134页，2023年，2月20日，星期三噻唑烷二酮(TZDs)的特性与PPARγ

受体结合增加胰岛素敏感性减少脂解作用增加脂肪细胞前体脂肪细胞(SCfat)可能的β细胞保护作用降低血糖第71页，共134页，2023年，2月20日，星期三曲格列酮和新发糖尿病DPP.Diabetes2005;1150Median=0.9yrs;N(Trog)=585HR=0.25(95%CI0.14-0.43)安慰剂曲格列酮安慰剂曲格列酮二甲双胍生活方式干预Median=30mo;N(Trog)=133HR=0.45(95%CI0.25-0.83)Buchananetal.Diabetes2002:2796第72页，共134页，2023年，2月20日，星期三时间(年)胰岛素敏感性

(%)治疗差异(95%CI)

罗格列酮vs二甲双胍12.6%,P<0.001罗格列酮vs格列本脲41.2%,P<0.00101234503070504060格列本脲二甲双胍罗格列酮预设的4年分析时间点Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT研究

罗格列酮明显改善胰岛素敏感性第73页，共134页，2023年，2月20日，星期三ADOPT研究

罗格列酮有效延缓B-细胞功能衰退格列本脲二甲双胍罗格列酮–6.1*–3.1†–2.00–10–8–6–4–2AdaptedfromKahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.误差柱=95%可信限*与罗格列酮相比，P<0.001†与罗格列酮相比，P=0.02从6个月到第5年的降低率B-cell功能年丧失率(%)第74页，共134页，2023年，2月20日，星期三罗格列酮对血糖的影响HR1.71;P<0.0001HR1.83;P<0.0001HR0.38;P<0.0001第75页，共134页，2023年，2月20日，星期三罗格列酮和血糖中位值中位值罗格列酮安慰剂P空腹血糖(mmol/L)5.56.0<0.00012H血糖(mmol/L)6.98.5<0.0001空腹血糖(mM)2HourPG(mM)罗格列酮安慰剂罗格列酮安慰剂2h血糖第76页，共134页，2023年，2月20日，星期三特色1：头对头试验研究目的在治疗新诊断的2型糖尿病患者比较罗格列酮二甲双胍格列本脲作用机理不同的单药治疗持久控制血糖的作用ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)第77页，共134页，2023年，2月20日，星期三导入期4

周饮食/

运动随机研究结束治疗期4-6年二甲双胍

(n=1,454)格列本脲

(n=1,441)罗格列酮

(n=1,456)诊所随访：第１年每２个月１次，然后每３个月１次AdaptedfromVibertiG,etal.DiabetesCare2002;25:1737–1743.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.受试者：2型糖尿病病史≤3年未接受过药物治疗年龄：30–75岁FPG126–180mg/dl主要终点单药治疗失败:定义为

FPG>180mg/dl次要终点定义为FPG>140mg/dl单药治疗保持HbA1c<7%血糖测定指标、

人口学参数、

胰岛素敏感性、b-细胞功能完成研究：罗格列酮

n=917(63%)

二甲双胍n=903(62%)

格列本脲

n=807(56%)ADOPT：研究设计第78页，共134页，2023年，2月20日，星期三

新诊断的2型糖尿病患者(≤3年)

未使用过任何治疗糖尿病的药物男女不限年龄30-75岁经过4周导入期后,随机化前空腹血糖水平为126-180mg/dL(7-10mmol/L)研究对象的入选标准第79页，共134页，2023年，2月20日，星期三

基线特征罗格列酮二甲双胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)病程<1年45%46%44%1-2年52%50%52%>2-3年3%4%4%伴随高血压治疗51%51%52%第80页，共134页，2023年，2月20日，星期三

药物剂量初始剂量最大剂量罗格列酮4mgqd4mgbid二甲双胍500mgqd1gbid格列本脲2.5mgqd7.5mgbid第81页，共134页，2023年，2月20日，星期三罗格列酮二甲双胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)伴随降脂治疗26%26%26%心血管病史16%19%17%BMI(kg/m2)32.2±6.732.1±6.132.2±6.3FPG(mg/dl)152±26151±26152±27HbA1c(%)7.4±0.97.4±0.97.4±0.9基线特征肥胖有余，血糖轻高，病程短保障入选病例都尚有相当的胰岛素分泌功能第82页，共134页，2023年，2月20日，星期三单药治疗失败累积发生率(FPG>180mg/dl)时间(年)012345Percent010203040格列本脲二甲双胍罗格列酮罗格列酮vs二甲双胍

降低32%单药治疗失败风险,P<0.001罗格列酮vs格列本脲

降低63%单药治疗失败风险,P<0.00110781076958120712051114139313971337957950781844818617324311218病例数罗格列酮二甲双胍格列本脲第83页，共134页，2023年，2月20日，星期三空腹血糖控制水平（看变化趋势）罗格列酮vs二甲双胍,P<0.001罗格列酮vs格列本脲,P<0.001mg/dl0120160140130150格列本脲二甲双胍罗格列酮012345时间(年)第84页，共134页，2023年，2月20日，星期三

HbA1c控制水平（突显单用SU控制血糖艰难！！)012345%06.08.07.06.57.5罗格列酮格列本脲二甲双胍罗格列酮vs二甲双胍,P=0.002罗格列酮vs格列本脲,P<0.001年第85页，共134页，2023年，2月20日，星期三

单药治疗失败亚组分析（肥胖和老年获益更多）第86页，共134页，2023年，2月20日，星期三

胰岛素敏感性第87页，共134页，2023年，2月20日，星期三

β细胞功能（不能长期保护？）第88页，共134页，2023年，2月20日，星期三第89页，共134页，2023年，2月20日，星期三罗格列酮Vs.二甲双胍罗格列酮Vs.格列本脲单药失败的风险：

32%

，与二甲双胍相比63%，与格列本脲相比FPG/HbA1Cβ-细胞功能的丧失率

血糖控制的持久性胰岛素敏感性KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT：疗效总结第90页，共134页，2023年，2月20日，星期三RAS阻断与新发糖尿病第91页，共134页，2023年，2月20日，星期三RAS阻断与新发糖尿病

研究名称人数(非DM)治疗组对照组RRRACE抑制剂HOPE5720Ramipril10ODPlacebo34%PEACE6174TrandolaprilPlacebo17%EUROPA10716Perindopril8mgPlacebo3%D-SOLVD291EnalaprilPlacebo74%AngiotensinReceptorBlockersSCOPE4368Candesartan16/dPlacebo20%CHARM5436Candesartan4-32/dPlacebo24%第92页，共134页，2023年，2月20日，星期三目的:

雷米普利15mg/d能否预防糖尿病?

罗格列酮8mg/d能否预防糖尿病?设计: 2X2阶乘,双盲RCT样本:

年龄30+;葡萄糖耐量降低(IGT)(空腹血糖

[FPG]<7&2hr7.8-11)&/or血糖异常（IFG）

(FPG6.1-6.9)患者:5269in191地区,21国家,&F/U3yrs结果:DM(以FPG>7或2hr>11.1作为诊断;或医生诊断)或死亡**因为死亡人群中未诊断的糖尿病的几率可能比未死亡的人群要高。DREAM试验第93页，共134页，2023年，2月20日，星期三雷米普利对血糖的影响HR=1.16;P=0.001HR=1.17;P=0.002HR=0.91;P=0.15(ADACutoff)第94页，共134页，2023年，2月20日，星期三雷米普利与血糖中位值中位值Final雷米普利安慰剂空腹血糖(mmol/L)5.705.74餐后2h血糖(mmol/L)7.507.80FastingPG(mM)2HourPG(mM)雷米普利安慰剂雷米普利安慰剂P=0.07P=0.01第95页，共134页，2023年，2月20日，星期三概要和结论:雷米普利可改善IFG/IGT的高血糖状态DM发生率减少9%，但无显著意义血糖恢复正常增加16%，可至少维持2年，有显著意义研究结束时2h血糖降低0.3mM第96页，共134页，2023年，2月20日，星期三概要和结论:雷米普利DREAM的结果为ACEI预防IFG/IGT和无心血管疾病患者发生糖尿病的几率提供了最佳的估计值雷米普利目前不能被推荐为预防DM的药物

然而,在有ACEI适应症（高血压，充血性心力衰竭，血管病变，糖尿病高危因素）的患者中能够获得更多的有关血糖的益处第97页，共134页，2023年，2月20日，星期三246810121416

氨氯地平ARB类药物可以降低新发糖尿病的发病率

1820%缬沙坦

阿替洛尔氯沙坦

安慰剂坎地沙坦

安慰剂坎地沙坦VALUELIFECHARMSCOPE16%13%8%7.4%6%6%5%4%绝对治疗效果较弱第98页，共134页，2023年，2月20日，星期三抑制RAS系统可能会对糖代谢有较弱的有益影响，但其抑制糖尿病发生的作用非常有限RAS抑制剂对2型糖尿病发病危险的影响2)除抑制RAS外，还需更大的代谢危险防护作用

仅仅抑制肾素－血管紧张素系统是不够的第99页，共134页，2023年，2月20日，星期三双效降压药物

阻断肾素－血管紧张素系统

激活

PPAR

受体+第100页，共134页，2023年，2月20日，星期三PPAR受体激动剂

Actos®(Takeda)(Avandia®-GSK)临床上用于2型糖尿病的治疗第101页，共134页，2023年，2月20日，星期三5269名患者糖耐量异常和/或空腹血糖受损DREAM研究安慰剂

罗格列酮8mg/天

新发糖尿病降低62%p<0.0001新发糖尿病发病率5%10%15%20%25%(median3yrf/u)TheLancet,2006第102页，共134页，2023年，2月20日，星期三HOOCNNNNOSNHOONAII受体拮抗剂替米沙坦PPAR受体配体吡格列酮第103页，共134页，2023年，2月20日，星期三2氯沙坦46810121416依普沙坦厄贝沙坦

缬沙坦

坎地沙坦替米沙坦激活倍数

奥美沙坦5micromolar不同ARB类药物激活PPAR受体的作用(S.C.Bensonetal.,Hypertension,43:993-1002,2004)第104页，共134页，2023年，2月20日，星期三替米沙坦与吡格列酮对PPAR

受体激活效应比较

Luciferaseactivity[x-foldinductionovervehicletreatedcells]吡格列酮替米沙坦µmol/Liter选择性PPAR

调节剂第105页，共134页，2023年，2月20日，星期三PPARγ

受体激动剂比较非选择性PPAR

受体激动剂选择性PPAR受体激动剂脂肪细胞肥大罗格列酮,吡格列酮

替米沙坦是否是否液体潴留+体重增加是否改善糖脂代谢是是增加心血管危险第106页，共134页，2023年，2月20日，星期三替米沙坦与氯沙坦对代谢综合征患者临床作用(C.Vitaleetal,CardiovascularDiabetology,2005)替米沙坦80mg/天

(n=20)氯沙坦50mg/天

(n=20)40名患者高血压、代谢综合征3个月后行OGTT试验，检测空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数与基线的变化关系第107页，共134页，2023年，2月20日，星期三MS患者血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数变化血糖胰岛素胰岛素抵抗HbA1c(C.Vitaleetal,CardiovascularDiabetology,2005)第108页，共134页，2023年，2月20日，星期三代谢综合征患者替米沙坦与厄贝沙坦疗效研究(G.DeRosaetal,HypertensionResearch,2006)用药前、用后6个月和12个月空腹血糖、HbA1c和胰岛素抵抗水平替米沙坦40mg/天

(n=92)厄贝沙坦160mg/天

(n=90)182名患者

2型糖尿病+代谢综合症应用罗格列酮,4mg/天第109页，共134页，2023年，2月20日，星期三替米沙坦与厄贝沙坦代谢作用的比较HOMA胰岛素抵抗指数HbA1c%

120140mg/dL空腹血糖0

110130150612

6.57.5

6.07.08.0月0612月

5.56.5

5.06.07.00612月厄贝沙坦替米沙坦(G.DeRosaetal,HypertensionResearch,2006)***第110页，共134页，2023年，2月20日，星期三替米沙坦对内脏脂肪聚集和糖耐量的影响作用替米沙坦20-40mg/天

(n=26)氨氯地平2.5-5mg/天

(n=26)52名代谢综合征患者治疗6个月后内脏脂肪聚集（CT检查）与口服糖耐量的改变(Shimabukuroetal,JofHypertension,2007)第111页，共134页，2023年，2月20日，星期三胰岛素抵抗高血压细胞炎症反应细胞增殖氧化应激血脂紊乱

替米沙坦PPAR通路血管紧张素通路动脉粥样硬化调节阻断第112页，共134页，2023年，2月20日，星期三

设计/剂量调节1* 如果SiDBP>90mmHg或者SiSBP>140mmHg，剂量向上调整**如果SiDBP>90mmHg或者SiSBP>140mmHg,鼓励进行剂量调整，然而，如果SiBP>160/95mmHg，必须进行剂量调整.

禁止加用ACEIs,AII受体拮抗剂或

阻止剂.天14天7天1月1月2月4月6年1年1.5年2年2.5年3年3.5年4剂量调节到目标血压:<140/90mmHg安慰剂氯沙坦50mg阿替洛尔50mg氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氢氯噻嗪·12.5mg*氯沙坦

100

mg+

氢氯噻嗪12.5–25.0mg*

+

其他**阿替洛尔50mg+HCTZ12.5mg*阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪12.5mg*阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪12.5–25.0mg+其他**1.DalhöfBetal.Lancet2002;359:995-1003.第113页，共134页，2023年，2月20日，星期三依治疗意愿LIFE:

新诊断糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降 25%,p<0.001未校正危险性下降 25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到达终点比率第114页，共134页，2023年，2月20日，星期三餐时血糖调节剂的作用第115页，共134页，2023年，2月20日，星期三0 5 100时间(分钟)第一时相第二时相基础葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌第116页，共134页，2023年，2月20日，星期三定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.时间（分）时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)胰岛素浓度(pmol/l)正常正常第一时相早时相第117页，共134页，2023年，2月20日，星期三第一时相胰岛素分泌的测定方法操作优势/局限高糖钳夹技术0-10min胰岛素曲线下面积受IR影响操作复杂，临床少用IVGTT采用3、4、5min血样测定平均胰岛素增幅，计算急性胰岛素应答（AIR）无法判定晚期IGT或糖尿病人群β细胞功能精氨酸刺激试验2-5min胰岛素均值与FINS的差值适用于各种人群的筛查，尤其是糖尿病患者赵昱,等.中国糖尿病杂志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.第118页，共134页，2023年，2月20日，星期三早时相胰岛素分泌的测定方法操作优势/局限OGTT+IRT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)较好反映早时相不适用于胰岛素分泌曲线平坦的人群(△I30=0)各种修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)高峰/空腹胰岛素比值×高峰净增胰岛素/高峰时间HOMAβ=20×FINS/(FBG-35)

不能精确反应早时相赵昱,等.中国糖尿病杂志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.第119页，共134页，2023年，2月20日，星期三既往认识胰岛素分泌不足胰岛素抵抗2型糖尿病基因易感性环境糖耐量正常糖耐量受损糖尿病胰岛素抵抗胰岛素脉冲样分泌受损第一时相胰岛素反应缺失β细胞衰减期β细胞缺失疾病的发展过程潘长玉主译,Joslin糖尿病学.-北京:人民卫生出版社,2007.5第120页，共134页，2023年，2月20日，星期三第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达第121页，共134页，2023年，2月20日，星期三

第一时相(早时相)胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖第122页，共134页，2023年，2月20日，星期三第一时相(早时相)胰岛素分泌缺失是

餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小时血糖(mg/