(8.1.1)-8.气雾剂与粉雾剂

1

第八章气雾剂、喷雾剂

与粉雾剂

2本章学习要求1．掌握气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的基本特点、质量要求与基本处方构成，基本给药装置；掌握制备原理、制备方法与工艺流程。2．熟悉主要生产设备的作用、原理、构造、参数等，熟悉中试放大的基本要求、重要生产参数的设置与优化、重要质量控制点、注意事项，工艺验证的基本要求、重要设备、工艺过程的验证方法。3．了解生产过程中常见问题和处理方法。34第一节气雾剂（aerosol）

一、定义：气雾剂系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。5二、特点1、速效和定位作用：气雾剂可以直接到达作用部位，药物分布均匀，奏效快。2、稳定性好：药物密闭于容器内，能保持药物清洁和无菌状态。3、使用方便，可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用。4、可以用定量阀门准确控制剂量。6缺点：1、需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，成本高。2、抛射剂有高度挥发性，具有致冷效应，多次使可引起不适与刺激。3、氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达到一定程度都可使心脏过敏，造成心律失常，故治疗用的气雾剂对心脏病患者不适宜。4、氟氯烷烃类抛射剂破坏臭氧层，对大气层有影响，现已禁用。7

三、分类

1、按分散系统分类：

（1）溶液型：药物溶解在抛射剂中，形成均匀溶液。

（2）混悬型：药物以微粒状态分散在抛射剂中，形成混悬液。

（3）乳剂型：药物溶液与抛射剂按一定比例混合形成O/W或W/O型乳剂。8

2、按组成分类：二相气雾剂（气相和液相）三相气雾剂（气-液-固或气-液-液）。

3、按医疗用途分类：呼吸道吸入用气雾剂皮肤和粘膜用气雾剂空间消毒用气雾剂。9

四、气雾剂的吸收及其影响因素

1、呼吸道的生理：呼吸道由口、鼻、咽喉、气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡组成。

肺部表面积大,为140cm2至肺泡部，总面积达100m2以上

紧靠毛细血管网,且厚度薄102、呼吸气流：正常人每分钟呼吸15～16次，每次吸气量为500～600cm3，其中有200cm3存在于咽、气管和支气管之间，气流常呈湍流状态，呼气时可被呼出。当空气进入支气管以下部位时气流速度逐渐减慢，多呈层流状态，易使气体中所含药物细粒沉积112、微粒大小：粒子越细，到达越深，但太细，随呼气排出，一般为0.5-5um气雾粒子沉积位置

气雾粒子大小太大无法进入50μm

口、鼻、咽部10-50咽部、气管、支气管3-10

細支气管、肺泡管、肺泡0.5-3可能随呼出气体飘至大气不沉积<0.05μm123、药物的性质：小分子药物易通过，吸收快，而对大分子药物，则肺泡难以吸收。脂溶性药物吸收速度快。13第二节、气雾剂的组成气雾剂抛射剂药物与附加剂耐压容器阀门系统14一、抛射剂（Propellents）抛射剂是喷射药物的动力，有时兼作药物的溶剂。多为液化气体。抛射剂的要求：在常温下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性、不与药物等发生反应；不易燃、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。15

1、氟氯烷烃类氟里昂（Freon)：常用抛射剂。沸点低，常温下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定等。不溶于水可作脂溶性药物溶剂。常用氟里昂有：F11：CCl3F（三氯一氟甲烷）F12：CCl2F2（二氯二氟甲烷）F114：CClF2-CClF2（二氯四氟乙烷）。16氟利昂替代品的研究、开发与应用

自50年代起，大气环境科学家开始对臭氧层进行监测，1974年M.J.Molina和F.S.Rowland

发现，CFC抛射剂有破坏大气中臭氧的作用，于1995年获得诺贝尔奖。在CFVC分子中，氟与碳形成较强的化学键，分子进入大气层后，光催化反应使碳氯键断裂，形成自由基氯，自由基氯进攻臭氧分子，使之破坏。17为消除使用氟利用昂给人类带来的危害，1987年，27国在蒙特利尔条约中签字，承诺到1995年，氟利昂的用量降低50%，1997年降低85%，2010年全面禁用氟利昂。而事实上一些发达国家及大化学公司如欧共体于1998年停止使用氟利昂，氟利昂最大生产厂家Dupont、ICI公司已关闭了所有的氟利昂生产线。18CFC的禁用对药用气雾剂的研究、开发、应用带来了冲击。理想的CFC替代品应具有以下性质：与CFC有相似的物理性质；无明显大气危害；与现有CFC毒性相近；成本可接受；有良好的热动力学性质和不可燃性。19目前国外已用于气雾剂的CFC替代品主要有二类：1、液化气体抛射剂，包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚（DME）和不含氯的氟代烷烃类(hydrofluorocarbons，HFA)。2、压缩性/溶解性气体抛射剂，包括二氧化碳（CO2）、氧化亚氮（N2O）等。20开发的HFA产品中以四氟乙烷（HFA134a）及七氟丙烷（HFA227）应用较多，1994年作为药用气雾剂抛射剂已经FDA注册，其性状与低沸点的CFC类似，但其化学稳定性略差，极性更小，多数表面活性剂在其中不溶。因而给处方研究带来困难，近年来，Boeheringer，Fisons，3M，laxo，Riker等公司先后申请了有关处方专利，其内容覆盖了抛射剂系统及组成；共溶剂；碳氢表面活性剂；氟代表面活性剂的应用等。。21

2、碳氢化合物

主要有丙烷、正丁烷、异丁烷。国内不常用。由于易燃、易爆，不易单独应用，常与Freon合用。223、压缩气体类主要有CO2、N2、NO等，由于液化后的沸点较上述二类低得多，常温时蒸气压过高，对容器要求较严（需小钢瓶包装）。一般多采用混合抛射剂，其中Feron类混合使用，对气雾剂药物的吸收有一定影响，这主要是它们对药物的溶解作用不同而引起的。23

二、药物与附加剂1、药物：液体、固体药物均可。2、附加剂：如潜溶剂、乳化剂、稳定剂等。24三、耐压容器1、玻璃容器：化学性质稳定，但耐压和耐撞击性差，常外加塑料防护层。2、金属容器：铝、不锈钢等，耐压、耐撞击，但对有些药物不稳定，内涂聚乙烯或环氧树脂等。25四、阀门系统是控制药物和抛射剂从容器喷出的主要部件。包括定量阀门和非定量阀门系统。主要包括：封帽：将阀门固封在容器上阀杆（轴芯）：（出药孔、膨胀室）橡胶封圈：弹簧：定量杯：浸入管：推动钮：2627

第三节气雾剂的制备

一、溶液型气雾剂药物可溶于抛射剂及潜溶剂者，常配成溶液型气雾剂。处方中常加入适量乙醇或丙二醇做潜溶剂，使药物和抛射剂混溶成均相溶液。喷射时抛射剂气化，药物成极细雾滴，形成气雾，主要用于吸入治疗。28处方组成药物：溶解于系统中溶剂：乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂）抗氧剂：维生素C香料：芳香油抛射剂：F12/F11等局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外还含有防腐剂等。29二、混悬型气雾剂

药物不溶于抛射剂及潜溶剂者，常以微粒分散于抛射剂中，为使分散均匀并稳定，常加入表面活性剂作为润湿剂，分散剂和助悬剂。30处方组成药物微粉化分散剂或表面活性剂三油酸山梨坦等抛射剂F12等31混悬型气雾剂处方设计注意问题①水分含量要极低，应在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结；②药物的粒度极小，应在5μm以下，不得超过10μm；③尽可能选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免在储存过程中药物微晶变粗；④调节抛射剂和混悬固体的密度，尽量使二者相等；⑤添加适当的助悬剂。32三、乳剂型气雾剂由药物、抛射剂与乳化剂等形成的乳剂型非均相体系。在容器内呈乳剂，当乳剂经阀门喷出后，分散相中的抛射剂立即膨胀气化，使乳剂呈泡沫状态喷出，故又称泡沫气雾剂。由于氟氯烷烃类抛射剂与水的密度相差较大，单独应用时难以获得稳定乳剂，通常采用混合抛射剂。33四、制备工艺（一）容器、阀门系统的处理与装配

1、玻璃瓶搪塑：玻璃瓶洗净烘干，预热至120~130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150~170℃烘干15分钟，备用。342、阀门系统的处理与装配

（1）橡胶制品在75%乙醇中浸泡24小时，干燥备用。（2）塑料、尼龙洗净在95%乙醇中备用。（3）不锈钢弹簧在1%~3%碱液中煮沸10~30分钟，水洗涤数次，浸泡在95%乙醇中备用。35装好的阀门推动钮3637

3、药物的配置与分装

将配制好的合格的药物分散系统，定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。38

4、抛射剂的填充（1）压灌法：先将配好的溶液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并扎紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂。

3940（2）冷灌法：药液借助冷灌装置中热交换器冷却至-20ºC左右，抛射剂冷却至沸点以下5ºC，先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂。立即将阀门装上并扎紧。41424344

五、质量检查

二相气雾剂应为澄清、均匀的溶液；三相气雾剂药物粒度大小应控制在10um以下，其中大多数应在5um左右。45检查项目1、安全、漏气检查；2、装量与异物检查；3、喷射速度和喷出总量检查；4、喷射总揿次与喷射主药含量检查；5、喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定；6、有效部位的药物沉积量；7、微生物限度和无菌检查。46

举例：盐酸异丙肾上腺素气雾剂

处方：盐酸异丙肾上腺素2.5g

维生素C1.0g

乙醇296.5gF12

加至1000g【制备】盐酸异丙肾上腺素在F12中溶解性能差，加入乙醇作潜溶剂，维生素C为抗氧剂。将药物与维生素C加乙醇制成溶液分装于气雾剂容器，安装阀门，轧紧封帽后，充填抛射剂F12。47

硫酸沙丁胺醇气雾剂

硫酸沙丁胺醇微粉2.5g油酸1.0gF12

适量F11

适量共制1000g

【制备】先将微粉化的硫酸沙丁胺醇与油酸混匀成糊状，按量加入F11，用混合器混合，使药物微粉充分分散制成混悬液后，分剂量灌装，封接阀门系统，再加压注入F12，即得。

48

第二节喷雾剂(spray)一、定义：系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制装置中，借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其它方法将内容物以雾状形态喷出的制剂。1、喷雾剂不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状形态释出的制剂。2、应用压缩空气、氧气、惰性气体等气体作动力的喷雾器或雾化器喷出药液雾滴或半固体的制剂，也称为气压剂。49由于喷雾剂的雾粒粒径较大，不适用于肺部吸入，多用于舌下、鼻腔粘膜给药，如鼻腔用降钙素喷雾剂等。喷雾剂无需抛射剂作动力，无大气污染，生产处方与工艺简单，产品成本较低，可作为非吸入用气雾剂的替代形式，具有很好的应用前景。

50雾化剂（nebulizer）雾化剂由雾化器及雾化吸入用溶液组成。常用的雾化器以超声雾化装置为多，产生的雾粒粒径较细，可在1μm左右，吸入后可达肺泡等病变部位。相对吸入时间较长，一般为10～15分钟，药物雾滴与病变部位充分接触，发挥最佳疗效。治疗用药物多以溶液形式给予，可以和治疗浓度一致，也可用浓缩液，临用前稀释。51

第三节吸入粉雾剂

（DryPowderInhalation，DPI)

1、定义：指微粉化药物（或与载体）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。粒度应控制在10μm以下，通常在5μm左右。52532、特点

（1）无胃肠道降解作用；无肝脏首过效应；（2）药物吸收迅速，起效快；（3）大分子药物的生物利用度可通过加入吸收促进剂或其它方法提高；（4）小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；（5）患者顺从性好，特别适用于需进行长期注射治疗的病人54与气雾剂相比的优点患者主动吸入药粉，不存在给药协同困难无抛射剂氟利昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；不含防腐剂及有机溶媒，对病变黏膜无刺激性；给药剂量大，尤其适用于多肽、蛋白质类药物的给药。553、粉雾剂处方设计

（1）主药：粒子的粒径应在10μm以下才适合肺部吸入给药。研磨粉碎法：球磨机、胶体磨以及流能磨等。喷雾干燥法：超临界流体技术：56（2）载体

理想的载体应是：在加工和填充时与药物粒子具有一定的内聚力，混合物不分离，而在经吸入装置吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中。粉雾剂中的载体要求无毒、惰性、能为人体所接受的可溶性物质。575859常用的载体：乳糖、阿拉伯胶、木糖醇、葡聚糖、甘露醇等。60

4