(6.2.1)-6.2实验研究设计与实施

实验流行病学实验研究设计与实施（一）明确研究目的（二）研究对象的选择（三）确定实验现场（四）样本大小的确定（五）随机化分组（六）设立对照（七）盲法的应用实验设计与实施主要内容实验设计的三要素：受试者、处理因素、实验效应实验设计的三原则：随机、对照、盲法（一）明确研究目的（二）研究对象的选择对干预措施有效预期发病率较高干预对其无害能将实验坚持到底依从性(compliance)好所有研究对象对研究知情认可．即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订《患者知情同意书》。选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。确定和选择研究对象应有入选和排除标准实验研究对象的选择符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入受试者应能获得健康效益知情同意书纳入标准用清单的方式列出疾病的诊断标准（尽可能有定量、客观的检测指标）入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求其它相关的标准，如年龄、性别等患者签署知情同意书应作为入选的标准

疾病类型、严重程度严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏最近3个月参加过其他临床试验不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况排除标准例1呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价诊断及纳入标准：胃镜证实为活动性溃疡排除标准：

1.胃手术后吻合口溃疡；

2.伴有严重肝病；

3.伴有胃癌；

4.对呋喃唑酮过敏。

例2溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察1.月经过多,经期延长或不规则出血伴不同程度的贫血2.妇科检查子宫增大、质硬、表面不规则3.B超检查子宫实质性包块4.诊断性刮宫时宫腔内凹凸感

诊断标准1.诊断为子宫肌瘤,体积＜孕2月,定为保守性治疗者2.B超检查瘤体直径＜6cm，未提示变性者3.能坚持复查、随访者(保证资料的完整性)

划入标准

例2溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察1.瘤体直径≥6cm需手术治疗者2.月经淋漓不净,中度以上贫血,需手术治疗者3.PRL＞150ng／ml，疑为垂体腺瘤者4.阴道不规则出血,疑为子宫体癌者5.近期内服用过避孕药或雌、孕激素者排除标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物试验期间同时参加其他临床研究者病人在试验期间怀孕主要研究者认为有理由退出退出试验的标准（三）确定实验现场人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区有较好的医疗卫生条件领导重视，群众愿意接受，协作条件较好（四）样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（α）错误出现的概率第II型（β）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量样本量计算：非连续变量样本量计算：p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Zα:为α水平相应的标准正态差Zβ：为1-β水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小样本量计算：连续变量样本量计算：σ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Zα、Zβ和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N≥30时（五）随机化分组与随机分组隐匿随机化(random)：就是使每个受试者进入各组的机会或概率相等。目的：防止对研究对象的选择或分组分配时人为主观因素的干扰。因此，随机不是随意，更不是随便。随机化应符合下列原则医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法随机化应符合下列原则简单随机分组（simplerandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）区组随机分组（blockrandomization)整群随机分组（clusterrandomization）简单随机分组（simplerandomization）例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲优点简单易行，随时可用，不需要专门工具。缺点要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号。因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础。简单随机分组--随机数字表分组例2现有参与临床试验的病人18例，试用随机数字表的方法分成甲、乙两组。编号123456789101112131415161718随机数字223147547314174964037273195699854045组别乙甲甲乙甲乙甲甲乙甲乙甲甲乙甲甲乙甲调整组别乙乙首先将18例病人依次编为1，2，……，18号，然后从随机数字表中任意一个随机数字开始，向任一方向（左、右、上、下）连续抄下18个（两位）数字，分别代表18只绵羊。令随机数字中的单数为甲组，双数为乙组。随机分组结果：甲组：23578101213151618

乙组：1469111417甲组比乙组多4只，需要从甲组调整两只到乙组。仍用随机的方法进行调整。在前面18个随机数字后再接着抄下两个数字：87、31，分别除以11（调整时甲组的病人个数）、10（调整1个病人去甲组后甲组剩余的病例个数），余数为10、1，则把分配于甲组的第10个病人（16号）和余下10只的第1例病人（2号）分到乙组。调整后的甲、乙两组病例编号为：若余数为0则调整最后一只分层随机分组（stratifiedrandomization）为最大限度地实现组间均衡，可以把研究的影响因素作为分层变量，将研究对象分层后再随机分组。例：慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究≥0.5≥6m<6m<0.5≥6m<6m随机分组AB随机分组AB随机分组AB随机分组AB≥0.5≥6m<6m<0.5≥6m<6m随机分组AB随机分组AB随机分组AB随机分组AB研究对象非风湿性风湿性病程心胸比病因优点增加组间均衡性，提高实验效率。缺点分组前需要有一个完整的研究对象名单。区组随机分组（blockrandomization)事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半的方法

。特点：各组研究对象数量相等表每个区组4个病人的分配方案123456ABABABABBABABAABBABABAAB该方法将研究对象分成例数相等的若干区组，在每个区组中在进行完全随机化分组，既可以使两组人数相同或相近，又保证了随机化。例如：某RCT需将病人分为A、B两组，若设计含量为4的区组则有6种排列组合（6个区组），共24名病人。随机排列这6个区组，再按区组的A、B顺序给病人分组。具体分组方法和结果如下表：区组序号325416分组序号A

B

A

BB

B

A

AA

B

B

AB

A

B

AA

A

B

BB

A

A

B病例序号12

3

45

6

7

8910

11

1213

14

15

161718

19202122

2324整群随机分组（clusterrandomization）优点实际工作中易为群众所接受，抽样和调查比较方便，节约人力、物力，因而多用于大规模调查。缺点抽样误差大，分析工作量大。随机分组隐匿虽然在实验研究随机分组时已经产生了随机化分组的顺序，但是如果研究实施人员事先知道了全部的分组顺序，就有可能在病例入组时，选择性地决定某个研究对象是否入组。为避免这种情况，最好能够进行随机化分组隐匿。随机分组常见的隐匿方法有信封法、中心随机法等。信封法适用于单中心小样本的临床研究，中心随机法适用于大型多中心研究。（六）设立对照的原则对照（controlling）：就是设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与实验组不一样的实验措施。目的：抵消非处理因素的干扰消除自发性变化的影响提供比较与参照的基准，突出处理的净效应1、为什么设立对照？不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响原因1、为什么设立对照？人类生物学因素一般特征人体免疫状态人体遗传因素人体的精神心理状态由于上述因素在个体间存在广泛的差异性，使结局具有不确定性。⑴不能预知的结局1、为什么设立对照？指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。正面效应负面效应⑵霍桑效应1、为什么设立对照？某些研究对象，由于依赖药物而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感受的改善情况作为干预措施评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂在内。⑶安慰剂效应1、为什么设立对照？受人类的知识局限性影响，还存在一些我们尚未认识的影响干预效应的因素。⑷潜在的未知因素的影响2、如何设立对照安慰剂对照标准对照平行对照交叉设计对照2、如何设立对照安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药＋常规治疗）与（安慰剂＋常规治疗）(1)安慰剂对照2、如何设立对照“阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物(2)标准对照2、如何设立对照在试验过程中将试验对象随机分为A、B两组，分别给予干预错施，中间不更换干预措施。（3）平行对照2、如何设立对照将整个试验分为两个阶段，先将研究对象随机分为实验组和对照组，实验的第一阶段实验组接受治疗，对照组接受安慰剂，观察两组的疗效。此阶段结束后，两组患者应停药一段时间进行洗脱。之后进行第二阶段的试验，两组对换。这种设计不仅有时间对照，而且有自身对照，从而降低了两组的变异，有利于提高实验效率，减少实验样本量。（4）交叉设计对照交叉对照(Crossoverdesign)A药A药B药B药6W2W6W冲洗期V0V6V8V14例：（七）盲法的原则盲法（blinding)：如果实验的研究者或受试者都不知道实验对象分配的所在组，接受的是实验措施还是对照措施，这种方法称为盲法。目的：为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观性偏见。盲法的实施用盲法对受试者随机编码，随机分组药物编码分配、包装保存盲底文件，准备应急信件分次揭盲：第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容临床试验可以在四个水平上设盲研究者病人负责病人治疗的医师负责结果评定的研究人员盲法类型单盲（singleblind）只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及