甲亢治疗的评价及安全性

甲亢治疗的进展和评价彭永德上海交通大学附属第一人民医院常用治疗方法及选择抗甲状腺药物治疗放射性碘和手术治疗其他治疗方式主要内容Graves常用治疗方法1、对症治疗：心得安等2、减少甲状腺激素合成的治疗

抗甲状腺药物

同位素治疗

手术治疗

其他特殊治疗1.SingerPA,etal..JAMA1995;273:808.2.TörringO,etal.JClinEndocrinolMetab1996;81:2986.Graves治疗方法选择1.SingerPA,etal.JAMA1995;273:808.2.TörringO,etal.JClinEndocrinolMetab1996;81:2986.患者对治疗的满意率复发风险情况(%)(%)影响治疗方法选择的因素病史和既往治疗情况甲亢症状的严重程度甲状腺体积大小全身情况，尤其是心血管情况是否伴有恶性甲状腺结节或甲状旁腺肿瘤患者意愿甲亢治疗后体重增加162例经过药物、放射性碘或手术后随访：体重5.4kg甲亢症状的严重程度

体重增加可能原因：治疗后机体代谢率降低，同时食欲和食物摄入并没有降低未及时补充甲状腺激素与治疗前是否肥胖无关WattsMR.QJM,2002;95:57.Obermayer-PietschBM,etal.IntJObesRelatMetabDisord,2001;25:115.TigasSThyroid,2000;10:1107.AltonS.ClinEndocrinol(Oxf),1985;23:517.常用治疗方法及选择抗甲状腺药物治疗放射性碘和手术治疗其他治疗方式主要内容抗甲状腺药物(ATD)Propylthiouracil别名丙基硫氧嘧啶

Carbimazole别名甲亢平新唛苄唑Thiamazole

别名甲巯基咪唑他巴唑卡比马唑甲巯咪唑丙硫氧嘧啶药物选择和使用选择药物？合适的起始剂量：10mg?30mg?药物治疗禁忌：白细胞，肝功能药物维持治疗期间的指标检测何时停药不良反应甲巯咪唑剂量和疗效的关系甲巯咪唑和PTU疗效比较研究抗甲状腺药物选择所有选择ATD的GD患者应使用甲巯咪唑，除外：妊娠前3个月甲亢危象对甲巯咪唑反应较差，且拒绝131I或手术治疗如选择甲巯咪唑为GD的主要治疗方案，成人应持续使用约12-18月，患儿应持续1-2年，此时若TSH水平正常，可减量，全面评估后方可考虑停药部分患者不可停药，或改131I或手术治疗总体不良反应发生情况总不良反应发生率14.3%(1256例分析)%%皮疹、瘙痒5.6神经痛0.7脱发4.1白细胞减少0.4关节痛1.6血小板减少0.2胃肠不适0.9粒细胞缺乏0.14肝损害0.8全血细胞减少0.07Meyer-GessnerM,etal.DtschMedWochenschr.1989;114(5):166-71.常见不良反应治疗对策轻度皮肤过敏:可不停药，予抗组织胺药物治疗持续轻微皮肤过敏:需停药，换用另一种药物？或改用放射碘或手术治疗严重过敏反应：停药(50％患者交叉过敏，不推荐用另一种药物替代)，改用放射碘或手术治疗胃肠道不良反应：可能与剂量有关；PTU引起的部分皮肤症状：排除血管炎可能少见不良反应血液系统异常ANCA阳性血管炎肝损伤胰岛素自身免疫综合征间质性肺炎潜在致畸作用粒细胞缺乏症发病率：约为0.2-0.5％好发时间：服药最初2个月有报道：50例粒缺患者平均发生在1.6±1月，2例在第4月为其他引起粒缺药物的发生率的20倍与药物的剂量关系：MMI>40mg/d较<40mg/d发生率增加8.6倍MMI剂量20mg/d发生率明显高于5-15mg/d组MMI剂量低于30mg/d未发病，PTU无剂量相关性英国：粒缺大多是由PIU引起日本：粒缺发生和药物剂量、服药时间、是否再次服药等无关vanStaaTP,etal.AmJHematol2003;72:248.CooperDS,etal.AnnInternMed1983;98:26.血液系统异常对策1.在开始ATD治疗前，建议行全血细胞计数、白细胞及其分类计数等检查Graves甲亢本身也可引起粒细胞减少，此类情况使用ATD后，粒细胞会逐渐升高，但中性粒细胞<500/mm3，禁用ATD治疗2.使用ATD治疗过程中出现发热或咽炎等症状时，立即检测白细胞分类计数血液系统异常对策粒细胞减少通常情况下不需停药，减少药物剂量，加用升白细胞药多可纠正粒缺发生时立即停药，并给予升白药物和相应的支持治疗大多病人都能恢复，之后应更换治疗方案ANCA阳性血管炎发病率

0.53-0.79/10,000与药物的关系：MMI:PTU=1:39.2与PTU明确相关，MMI引起的太少，难以明确治疗中位剂量MMI15mg/d，PTU200mg/d发病时间：发病平均时间42个月(83例，1-372个月)6例(7.2％)2个月内发生，7例(8.4％)1年发生MMI组发病中位时间60个月(1-372个月)PTU组发病中位时间39个月(1-132个月)，无显著差异表现为发热、皮疹，及关节肌肉、神经、血液系统、肾和肺等受累

JClinEndocrinolMetab.2009;94(8):2806.ANCA阳性血管炎JClinEndocrinolMetab.2009;94(8):2806.OrganinvolvedNo.ofpatientsTypeofsymptomsKidneys58(38.2%)Hematuria,proteinuriaRespiratoryorgans29(19.0%)Hemoptysis,dyspnoeaSkin21(13.8%)Ulcer,purpura,rashJoints20(13.1%)Jointswelling,arthralgiaEyes9(5.9%)Uveitis,scleritisMuscle8(5.3%)MyalgiaGastrointestinaltract3(2.0%)Epigastralgia,abdominalpainBrainandnerves3(2.0%)Multiplelowercranialnervedeficits,cerebralhemorrhage,hypertrophicpachymeningitisEars1(0.7%)HearinglossTotal152KidneysLungBrainSkinSkinSkinANCA阳性血管炎重症79例(85.8%)，中度2例(2.2%)，轻症2例(2.2%)，9例不详(9.8)结局2例死亡(2.2%)，62例痊愈，21例后遗症，7例不详ANCA阳性血管炎对策所有患者均停药，类固醇治疗免疫抑制剂治疗(环孢素A和环磷酰胺)其他对症治疗肝损伤发病率：PTU引起，成人1:10000，儿童1:2000FDA近20年资料显示，PTU引起的重度肝损22例，其中9例死亡，5例性肝移植；儿童为12例，3例死亡，6例行肝移植。多发生于服药90天内病理改变：PTU致肝损伤以肝细胞坏死性为主，MMI则以胆汁淤积性为主；临床表现：黄疸、尿色深、大便色浅、腹痛、纳差恶心或肝功能障碍其他证据肝损伤与药物剂量关系不明确肝损伤ScottA,etal.Endocrine.2010,95(7):3260.Typeofliverinjurybyagegroup(yr)PropylthiouracilMethimazoleTotalreportedinAERSReports(n)%Reports(n)%Severe<17230.8600.002,668≥17–40230.2840.058,242≥41–60110.0990.0811,622≥6170.0660.0511,245Unknown130.1140.0311,760Total760.17230.0545,537Mild<1740.0810.025,273≥17–40140.08210.1316,590≥41–6040.02260.1123,812≥6160.02220.0925,822Unknown50.02150.0720,401Total330.04850.0991,898重度肝损的年龄分布ScottA,etal.Endocrine,2010,95(7):3260.重度肝损伤发病例数（例）年龄（岁）轻度肝损伤的年龄分布ScottA,etal.Endocrine,2010,95(7):3260.轻度肝损伤发病例数（例）年龄（岁）开始治疗后6个月内常规定期检测肝功能患者出现瘙痒、皮疹、黄疸、浅色粪便或尿色加深、关节疼痛、腹痛腹胀、食欲减退、恶心呕吐或乏力时，应立即检测肝功能当转氨酶升高至正常上限2-3倍，且1周内复查无明显改善，应停用PTU，停药后每周复查肝功至恢复正常，若无明显变化，应转诊至胃肠病专家或肝病专家PTU导致轻度肝损，可换用MMI控制甲状腺毒症，多需同位素治疗肝损伤对策胰岛素自身免疫综合征（IAS）IAS是由于巯基类药物引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病，多在空腹和餐后4-5h出现文献报道我国IAS的主要病因为Graves病(68%)，且多数是服用“MMI”后诱发(62%),出现低血糖高发时段：在服用他巴唑后20d-6个月,中位数是11周胰岛素自身免疫综合征（IAS）对策停用诱发药物，大多能够缓解严重时加用糖皮质激素等治疗后可缓解ChineseGeneralPractice.2009(8):693.间质性肺炎OhwadaRetal.InternMed.2003Oct;42(10):1026-30.至2003年仅见报道3例，患者均为日本人，因MMI过敏换用PTU治疗分别于换药数月至10年后发生患者以发热、干咳、呼吸困难起病，伴进行性贫血X线片显示外周肺及肺下叶毛玻璃样混浊和蜂窝样改变间质性肺炎OhwadaRetal.InternMed.2003Oct;42(10):1026-30.肺损伤2011年Lee报道了第4例病理，首例病理证实的间质性肺炎服用PTU1年后发病以呼吸困难，咳嗽和低热1个月为主要表现胸部CT扫描显示两肺多灶性斑片影外科肺活检病理证实非特异性间质性肺炎肺损伤对策停药后2周至数月，症状、实验室检查和胸片改变明显改善严重患者可使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗潜在致畸作用MMI可能会导致罕见的胎儿表皮发育不全、头皮缺损更严重的先天性畸形，如后鼻孔闭锁及气管食管瘘（即所谓的他巴唑胚胎病）其他二线药物糖皮质激素：抑制T4转化为T3，抑制甲状腺激素的分泌锂盐：抑制甲状腺激素的释放消胆胺：联合甲巯咪唑治疗，快速降低甲状腺激素水平卡尼丁：具有外周阻断甲状腺激素效应的作用美罗华：作用于外周B淋巴细胞，降低TRAb，临床达到长期缓解美罗华治疗甲亢的研究ElFassiDetal.JCEM2007;92:1769-1772常用治疗方法及选择抗甲状腺药物治疗放射性碘和手术治疗其他治疗方式主要内容甲亢治疗方法的选择AACERCPATA治疗GD的方法RIRIRIATDATDATD

手术手术手术治疗GD首选RI大多数甲亢RI

可用RI多数ATA会员首选131I治疗甲亢➀成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上；➁ATD治疗失败或过敏；➂甲亢手术后复发；➃甲亢性心脏病或甲亢伴其它病因的心脏病；➄甲亢并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少，一般白细胞不低于3.0109/L；血小板不低于5.01011/L➅老年甲亢；➆甲亢并糖尿病；➇毒性多结节性甲状腺肿；➈自主功能性甲状腺结节合并甲亢；131I治疗甲亢的适应证浸润性突眼：对轻度和稳定期的中、重度浸润性突眼可单用131I治疗甲亢；对进展期患者，可在131I治疗前后加用泼尼松甲亢合并肝、肾等脏器功能损害病情严重甲亢，需抗甲状腺药物与131I配合治疗青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证甲状腺肿有压迫症状，又不愿或不能手术者胸骨后甲状腺肿伴甲亢131I治疗甲亢的相对适应证

妊娠或哺乳期Graves病外周血白细胞在3.0109/L以下或N低于1.5109/L

甲亢伴有新近发生心肌梗死者甲状腺极度肿大并有明显压迫症状者重症浸润性突眼症甲亢危象甲状腺不能摄碘或对碘的有效半衰期(Teff)过短者一般要求>3天，2-3天慎用，<2天者不宜使用，必要时可用碳酸锂200mgtid，可延长Teff约1倍131I治疗甲亢的禁忌证剂量调整应考虑增加剂量的因素：甲状腺较大和质地较硬者年老、病程较长、长期抗甲状腺药物治疗效果不好者有效半衰期较短者《临床技术操作规范.核医学分册》中华医学会剂量调整应考虑减少剂量的因素：病程短、年龄轻、甲状腺较小的患者未进行任何治疗或术后复发的患者前一次治疗后疗效明显，但未痊愈者有效半衰期较长者《临床技术操作规范.核医学分册》中华医学会给药方法通常131I治疗甲亢使用8-10mci左右剂量15mci剂量以下者，空腹顿服15mci剂量以上者，分两次空腹口服两次间隔5-7天注意事项低碘饮食空腹口服131I服131I后2hr方可进食嘱患者注意休息，防止感染和避免精神刺激不要挤压甲状腺两周（1个月）内忌食含碘食物、药物一般不需用抗甲状腺药物，甲亢病情严重者，可于服131I2-4天后给服适当剂量的抗甲状腺药物4-6周，控制症状131I治疗后1周内避免与婴幼儿密切接触131I治疗后女性患者半年内不可怀孕，男性患者半年内应采取避孕措施治疗后处理定期复诊，观察甲状腺功能变化。服131I后应按规定时间复诊，观察病情变化，及时调整治疗措施。一旦出现甲低，应及时给予甲状腺素替代治疗一般在一年内可按月或间月复诊；治愈者可每年随访1次；未愈者可重复治疗131I治疗4167例甲亢远期疗效131I治疗甲亢疗效评价

作者发表年份例数(随访,年)治愈好转无效复发首都医院1977223(>10)209--122中山医院197775(>8)71121高友恭,等1977241(>5)2082553赵佩琴1981507(>7)507------王光先,等1981103(>10)101----2董惟誉1984371(>5)3194714罗杏生1984726(>10)703--23--马寄晓,等1984228(>10)11111232闵长庚,等1985121(>5)1011451刘元庆,等19881411(>10)1270--141--杨红,等1991161(>10)1583----合计4167375820219215(90.2%)(4.8%)(4.6%)(0.4%)

作者例数早期甲减(%)晚期甲减(%)年递增(%)

首都医院2236(2.7)5(2.2)----

中山医院

75----2(2.7)----

高友恭241----16(6.6)0.8

赵佩琴50713(2.6)18(3.6)0.5

王光先371----22(5.9)----

董惟誉72628(3.9)96(13.2)0.75

罗杏生103----10(9.7)1.13

马寄晓2284(3.3)9(7.4)----

刘元庆141151(3.6)158(11.2)0.52

杨红161----67(41.6)----

合计4167102(2.5)528(12.7)平均0.92131I治疗甲亢后的甲减问题

有关131I治疗甲亢，我们应与时俱进，