药理学(第36章β内酰胺类抗生素)

第三十六章P内酰胺类抗生素P内酰胺类抗生素(6-lactamantibiotics)是繁殖期杀菌剂，其化学结构中具有一个6内酰胺环，主要包括青霉素类与头孢菌素类，其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanicacid，6-APA)，后者为7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanicacid，7-ACA)。6内酰胺类的抗菌机制如下：抑制转肽酶(transpeptidase)活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体肿胀、破裂、死亡。细菌的细胞壁，特别是革兰阳性菌的细胞壁，主要由黏肽组成。组成黏肽的基本单位为双糖十肽，相邻的两个双糖十肽在转肽酶的作用下，脱去一条双糖十肽中的第五个D丙氨酸，使第四个丙氨酸的酰基与另一条双糖十肽末端甘氨酸的氨基交叉连接而构成网状细胞壁。6内酰胺类抗生素因构型与D-丙氨酰-D-丙氨酸相似(图36-2)，所以能竞争抑制转肽酶，阻止黏肽的交叉连接。近年来的研究证明，位于细菌细胞浆膜上的特殊蛋白称为青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins，PBPs)，是6内酰胺类抗生素的作用靶点。各种细菌PBPs数量和分子量差异较大，所以对这类药物的敏感性有明显区别。触发细菌自溶酶(autolysins)活性，促进菌体裂解死亡。用上述作用机制可解释青霉素G等药物的以下作用特点：①对人和哺乳动物毒性低，对真菌无效，因为人、哺乳动物和真菌细胞没有细胞壁。②对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱。因为革兰阴性菌细胞壁黏肽含量比革兰阳性菌低。③对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱，因为繁殖期细菌需要合成大量细胞壁，而静止期细菌不需要合成细胞壁，该药只能抑制细胞壁合成，对已经形成的细胞壁没有破坏作用。④不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用，因为这些药物可迅速抑制细菌蛋白质合成，使细菌处于静止状态。多种细菌可对6内酰胺类抗生素产生耐药，其耐药机制有：①产生水解酶。耐药菌产生6内酰胺酶(6-lactamase)，使该类抗生素中6内酰胺环水解开环而失活。②缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。③与药物结合。耐药菌产生的6内酰胺酶还可与某些该类抗生素结合，使之停留在胞浆膜外耳不能达到作用靶位(PBPs)发挥抗菌作用。④改变菌膜通透性。6内酰胺类抗生素必须通过细菌的膜孔蛋白(porin)进入菌体内，才能发挥杀菌作用。耐药菌接触该类抗生素后，可产生基因突变，使跨膜孔蛋白失活，而使该类抗生素不能进入菌体内。⑤药物外排。细菌胞浆膜上存在主动外排系统，耐药菌通过增强此跨膜蛋白功能而加速该类抗生素的外排。⑥改变PBPs。细菌通过改变PBPs结构或合成新的PBPs，使6内酰胺类抗生素对PBPs亲和力降低，结合率下降。第一节天然青霉素青霉素(penicillin)由青霉菌培养液中提取获得，但青霉菌培养液中至少含有5种青霉素(X、F、G、K、双氢F)，其中以青霉素G的性质较稳定，作用强，产量高，毒性低，价格低，是目前治疗敏感菌所致各种感染的首选药。青霉素G青霉素G(penicillinG，苄青霉素，benzylpenicillin)侧链中的R1为苄基取代，是一种有机酸，可与金属离子和有机碱结合成盐。常用其钠盐或钾盐，其品粉性质稳定，室温下保持数年仍有抗菌活性。其钠盐或钾盐易溶于水，但水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，不耐热，在室温中放置24h大部分分解失效，且可生成具抗原性的降解产物，临床应用时需新鲜配制成水溶液并立即使用。该药剂量用国际单位u表示，理论效价为青霉素G钠1670u◎1mg，青霉素G钾1598u^1mg，其他青霉素均以mg为剂量单位。【体内过程】青霉素口服易被胃酸及消化液破坏，吸收量少且不规则；肌内注射易吸收，0.5-1h达血药高峰浓度，t为0.5-1h，有效血药浓度一般可维持4-6h。吸收后因脂溶性低而进入细胞内少，主要分布于细胞外液，能广泛分布于各种组织间液中。房水和脑脊液中的含量较低，但炎症时，透入脑脊液和房水的量可提高并达有效浓度。青霉素几乎全部以原形迅速经尿排泄，约90%经肾小管主动分泌，1%经肾小球滤过。采用溶解度小的普鲁卡因青霉素(procainebenzylpenicillin)或苄星青霉素(benzathinebenzylpenicillin，长效西林，bicillin)肌内注射后在注射部位缓慢溶解吸收，可减少给药次数。但这两种制剂血药浓度低，只能治疗轻度感染性疾病或用于预防感染。【药理作用】青霉素是繁殖期杀菌剂，其抗菌谱为：①革兰阳性球菌。如对溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌等作用强，但对肠球菌的作用较差，不产生。内酰胺酶的金黄色葡萄球菌及多数表皮葡萄球菌对青霉素也敏感。②革兰阳性杆菌。如白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌，如产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等均对青霉素敏感。③革兰阴性球菌。对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。④其他。如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。【临床应用】对敏感的革兰阳性球菌、阴性球菌、螺旋体感染，可作为首选治疗药。如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝织炎、败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌所致的大叶肺炎、中耳炎等；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。还可作为治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药，也可与抗毒素合用治疗破伤风、白喉患者。【不良反应】水电解质紊乱钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。变态反应有过敏性休克、药热、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等，这是其降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物所致。过敏性休克的发生率占用药人数的0.4/万-1.0/万，死亡率为0.1/万。可采用以下措施防治：①详细询问病史，有过敏史者禁用。②皮试、初次使用用药间隔3日以上、药品批号或厂家改变时均应皮试，阳性禁用。③不在无急救药物(如肾上腺素)和抢救设备的条件下使用。④避免滥用和局部用药。⑤避免在饥饿时注射。⑥注射液应当新鲜配置，立即使用。⑦注射后观察30min；一旦休克发生，立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg，严重者静脉注射或心腔内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药。赫式反应青霉素在治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热或炭疽时，可有症状加剧现象，称赫式反应(Herxheimerreaction)或治疗矛盾。一般发生于开始治疗后的6-8h，于12-24h消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命，这可能与螺旋体抗原和相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放内毒素致热原有关。其他肌内局部可发生周围神经炎，钾盐肌注疼痛较钠盐明显；鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。第二节半合成青霉素由于青霉素具有不耐酸，口服无效；不耐青霉素酶，对产酶的细菌如产酶金黄色葡萄球菌无效；抗菌谱窄，对铜绿假单胞菌等多数革兰阴性杆菌无效等特点，人们以天然青霉素的基本结构6-APA为原料，在％位连接不同人工合成的侧链，生成多种人工半合成青霉素。根据其不同特点，可分为以下五大类：耐酸类此类药物包括青霉素V(phenoxymethypenicillin，苯氧甲青霉素，penicillin▼)和非奈西林(phenethicillin，苯氧乙青霉素)。它们耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性较青霉素弱，因此不宜用于严重感染，目前已少用。不良反应与青霉素相似。耐酸耐酶类该类药物通过酰基侧链(R1)的空间位阻作用，保护6内酰胺环，使其免遭青霉素酶破坏。常用的有苯唑西林(oxacilllin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)和氟氯西林(flucloxacillin)等。它们对革兰阳性细菌的作用不及青霉素，对革兰阴性肠道杆菌或肠道球菌也没有明显作用，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染的治疗，以双氯西林作用最强。除用于耐药金黄色葡萄球菌感染外，也可用于需长期用药的慢性感染。它们耐酸、耐酶，可口服，由于食物可影响其吸收，所以宜空腹服用。主要以原形从尿排泄。不良反应仅有胃肠道反应，如暧气、恶心、腹胀、腹痛、口十等，个别可发生皮疹或荨麻疹。广谱类该类青霉素对革兰阳性和阴性细菌均有杀菌作用，且耐酸可口服，但因不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌无效。常用药物有氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin，羟氨苄西林)、匹氨西林(pivampicillin)等。有药热、皮疹等不良反应。其中，阿莫西林耐酸，可口服，但不耐酶，主要用于一般呼吸道感染治疗，对耐药金黄色葡萄球菌无效；氨苄西林等主要用于革兰阴性菌，特别是伤寒、副伤寒菌感染。抗铜绿假单胞菌类常用药物有羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、吠苄西林(furbenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、哌拉西林(piperacillin)和美洛西林(mezlocillin)。其特点是对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强，对其他革兰阴性菌和革兰阳性菌也有作用。主要用于铜绿假单胞菌和变形杆菌引起的各种感染。有胃肠道反应、药热、皮疹等不良反应，羧苄西林偶见粒细胞减少及出血。主要作用于革兰阴性菌类常用药物有美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)和替莫西林(temocillin)。对革兰阴性菌产生的6内酰胺酶稳定，对肠杆菌科和其他一些革兰阴性菌有较好的抗菌作用，因此主要替代氨基糖苷类，用于敏感革兰阴性菌所致的尿路和软组织感染的治疗。不良反应除胃肠反应外，个别患者可出现皮疹、嗜酸粒细胞增多等。各种常用青霉素类药物及其特点见表36-1类别药物耐酸耐酶广谱铜绿假单胞菌备注天然类青霉素G(苄青霉素，----对球菌、革兰阳性杆菌耐酸类耐酶类人工半合成类广谱类抗铜绿假单胞菌类作用革兰阴性菌类青霉素）青霉素▼、非奈西林、丙匹西林、海巴明青霉素V苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、海他西林、美坦西林、酞氨西林羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、卡茚西林、磺苄西林、吠苄西林、哌拉西林、阿帕西林、卡非西林美西林、匹美西林、替莫西林和螺旋体高效。抗菌谱同青霉素，活性较低，可口服。主要用于产酶金黄色葡萄球菌感染。对革兰阳性和阴性菌均有效。对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强。对革兰阴性杆菌作用强，对革兰阳性菌作用弱。第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸（7-aminocephalosporanicacid，7-ACA）用化学方法接上不同的侧链而成的半合成抗生素（图36-1）。与青霉素G比较具有以下特点：①化学结构相似，均有一个6内酰胺环。②理化特性相似，抗菌机制相同。③抗菌谱更广，对多数革兰阴性杆菌也有效。④耐青霉素酶，对产酶的金黄色葡萄球菌有效。⑤过敏反应较少，但有5%-10%与青霉素有交叉过敏反应，对青霉素过敏者慎用。主要用于青霉素G治疗无效的感染，如产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌所致的多种严重感染。【体内过程】多数需注射给药，但头孢氨苄、头孢克洛等耐酸，可口服，胃肠道易吸收，吸收后分布良好，能透入各种组织，且易透过胎盘。在滑囊液、心包积液中均可达高浓度。其中头孢吠辛和第三代头孢菌素能分布于前列腺；第三代头孢菌素还可透入房水；头孢哌酮、头孢曲松在胆汁中浓度高；头孢吠辛和第三代头孢菌素可透过血脑屏障，并在脑脊液中达有效浓度。除头孢哌酮和头孢曲松主要经过肝胆系统排泄外，其他药物一般经肾排泄，尿中浓度高。多数头孢菌素t短，一般为0.5-2.0h，但头孢曲松可达8h。【药理作用】头孢菌素类抗生素可分为四代（表36-2），各代药物的作用特点如下：（。表示未见记载；*头孢毗肟对厌氧菌有效。）表36-2四代头抱菌素类作用特点比较药物革兰阳性杆菌革兰阴性杆菌金葡产生6内酰胺酶稳定性革兰阴性杆菌产生的6内酰胺酶稳定性铜绿假单胞菌厌氧菌肾脏毒性第一代++++++++——++第二代++++++++—++第三代+++++++++++++第四代+++++++++++++++*O第一代：①对革兰阳性菌，包括对青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌的作用强于第二代、第三代(对金黄色葡萄球菌产生的6内酰胺酶的稳定性强)。②对革兰阴性菌的作用弱于第二、第三代(对革兰阴性杆菌产生的6内酰胺酶不稳定)。③对肾脏有一定毒性。④对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效。⑤血清t仅0.5-1.0h，脑脊液中浓度低。第二代：①对包括产酶金黄色葡萄球菌在内的革兰阳性球菌作用相似或弱于第一代，强于第三代。②对革兰阴性杆菌作用较第一代强(对革兰阴性杆菌产生的6内酰胺酶较第一代稳定)。③对肾的毒性较第一代低。④对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效。第三代：①对革兰阳性菌的抗菌活性不及第一、第二代。②对革兰阴性菌抗菌谱增宽，包括肠杆菌属、铜绿假单胞菌及厌氧菌如脆弱拟杆菌均有较强的作用，对流感杆菌、淋球菌也有良好的抗菌活性(对革兰阴性杆菌产生的6内酰胺酶高度稳定)。③队肾基本无毒性。④血浆t长，体内分布广，组织穿透力强，可在组织、体液、体腔中达到有效浓度。1/2第四代：①对包括产酶金黄色葡萄球菌在内的革兰阳性球菌作用增强。②对革兰阴性杆菌产生的6内酰胺酶高度稳定，对耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌仍有效。所以对肠杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌作用均强大，超过第三代头孢菌素。③对铜绿假单胞菌作用与头孢他定相似或稍差。【临床应用】第一代：供注射用的药物有头孢噻吩(cefalothin)、头胞嘧啶(cefaloridine)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢替唑(ceftezole)、头孢匹啉(cefapirin)、头孢拉定(cefradine)等，头孢噻吩抗金黄色葡萄球菌作用最强;头孢噻吩及头孢唑啉较为常用，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道和尿路感染，以及皮肤、软组织感染等。头孢唑啉肌注血药浓度最高，是第一代中应用最为广泛的品种之一。口服剂有头孢拉定、头孢氨苄(cefalexin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢沙定(cefroxadine)等。主要用于革兰阳性菌，包括青霉素G金黄色葡萄球菌引起的一般感染，但不是首选药。第二代：供注射用的药物有头孢呋辛(cefuroxime)、头孢孟多(cefamandole)、头孢替安(cefotiam)、头孢尼西(cefonicid)、头孢雷特(ceforanide)等。供口服的有头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)、头孢克洛(cefaclor)等。主要用于治疗革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。应用较多的是头孢呋辛及头孢孟多等。第三代：供注射的药物有头孢噻肟(cefotaxime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢他定(ceftazidime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢磺啶(cefsulodin)等。主要用于多种革兰阳性、阴性菌所致的尿路感染及危及生命的败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等，均可获满意疗效；头孢他定是目前临床上用于抗铜绿假单胞菌最强的抗生素；头孢曲松和头孢噻肟对肠杆菌科细菌的作用相仿；新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎也可选用第三代头孢菌素。第四代：供注射的药物有头孢匹罗(cefpirome)、头孢毗肟(cefepime)、头孢利定(cefelidin)等。主要用于耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌所致的严重感染和耐金黄色葡萄球菌感染。

【不良反应】不良反应较少，常见有：过敏反应皮疹及荨麻疹、发热等，偶见过敏性休克，5%-10%与青霉素类抗生素有交叉过敏现象。神经系统等。血液系统少。二重感染肾脏毒性第一代大剂量可出现肾近曲小管坏死，第二代肾毒降低，第三代更低，第四代对肾脏基本无毒。神经系统等。血液系统少。二重感染大剂量应用偶可发生头痛、头晕、抽搐、可逆性中毒性精神病反应第二代的头孢孟多和第三代的头孢哌酮可有凝血酶原或血小板减第三、第四代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、铜绿假单胞菌和念球菌的增殖现象。6.其他静脉给药可发生静脉炎，口服可引起胃肠反应，大量静脉注射还应注意高钠血症的发生。【药物相互作用】第一、第二代头孢菌素与氨基糖苷类或多肽类等具有肾损害药物合用，可加重肾损害；与乙醇同用可产生“酒醉样”反应，因此该类药物在治疗期间或停药后3日内应忌酒。第四节其他6内酰胺类抗生素头霉素类头霉素(cepharmycins)自链霉素获得，其结构与头孢菌素相似，仅在7-ACA的C上多一个氧甲基，使其对6内酰胺酶的稳定性增强。目前临床广泛使用的是其衍生物头孢西J(cefoxitin)，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌作用强大，对6内酰胺酶高度稳定，因此对耐青霉素的金黄色葡萄球菌及头孢菌素耐药菌有较强活性。该药体内分布广泛，脑脊液浓度高，以原形从尿排泄，t约为0.7h。用于治疗厌氧菌和需氧菌所致的盆腔、腹腔及妇科的混合感染。南见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。该类药物还有头孢美唑(cefmetazole)、头孢替坦(cefotetan)、头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢米诺(cefminox)等。碳青霉烯类碳青霉烯类(carbopenems)结构与青霉素类相似，区别是噻唑环中的C和C3间为不饱和键，1位上的硫为碳取代。常用的有亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)、美罗培南(meropenem)和帕尼培南((panipenem)等。该类药物对PBPs亲和力强，具有广谱、高效、耐6内酰胺酶等特点，除对军团菌、沙眼衣原体和肺炎支原体无效外，对其他大多数革兰阳性和阴性菌均有效。但不耐酸，不能口服。可用于革兰阳性、阴性菌所致的尿路、皮肤软组织、呼吸道和妇科等各种感染。常见不良反应有轻微的胃肠反应、药疹、静脉炎、一过性氨基转移酶升高；剂量过大可造成肾功能损害；个别患者可引起癫痫发作。其中亚胺培南在体内易被肾小管二肽酶(renaltubulardipeptidase)水解失活，临床常与肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)等量配比，称为泰能(tienam)。氧头孢烯类氧头孢烯类(oxacephlosporins)是7-ACA上的硫被氧取代的一类药物，代表药是拉氧头孢(latamoxef)，其抗菌谱和抗菌活性与第三代头孢菌素相似，对多种6内酰胺酶稳定。t为2.3-2