医学遗传学：第五章 单基因遗传病

第五章单基因遗传病Monogenicdisease泸州医学院医学生物学与遗传学教研室由于单个基因突变所引起的疾病称单基因病（monogenicdisease,singlegenedisorder）。单基因病的遗传符合孟德尔遗传定律。单基因遗传病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室OMIMStatisticsfor12.16,2010Autosomal19028(16613)X-linked1132(985)Y-linked59(56)20284与人类疾病相关的基因座有：12768(10314)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室第一节

单基因遗传病的遗传方式

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室一、常染色体显性遗传病如果控制某种性状或疾病的基因位于常染色体（1～22号染色体）上，而且基因是显性的，这种遗传方式就称为常染色体显性遗传（autosomaldominanceinheritance,AD）。特点：杂合子即可发病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（一）常见婚配形式：Aa×aa泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（二）常染色体显性遗传的系谱特征

系谱（pedigree）：调查某种遗传病患者家族各成员的发病情况后，采用一定符号并按一定方式将调查结果绘成的图谱。

先证者（proband）：家系中首先发现的患者叫先证者。系谱分析法：根据遗传学的基本原理对系谱进行分析，以确定该病遗传方式的方法。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（二）常染色体显性遗传的系谱特征系谱中常用的符号

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（二）常染色体显性遗传的系谱特征常染色体显性遗传典型系谱

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室①患者的双亲中必然有一方是患者。但由于致病基因的频率很低，故绝大多数患者的基因型为杂合子。②系谱中连续几代都可以看到患者。③患者的同胞、后代患同种疾病的可能性为1/2，男女患病的机会均等。④双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。（二）常染色体显性遗传的系谱特征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（三）常染色体显性遗传的类型疾病名称疾病名称家族性高胆固醇血症遗传性出血性毛细血管扩张症遗传性球形红细胞增多症急性间歇性卟啉病成骨发育不全症Ⅰ型血管性假血友病（vanWillebrand病）短指（趾）症A1型Marfan综合征成年多囊肾病Huntington舞蹈病强直性肌营养不良血色素沉着症特发性肥大性主动脉瓣狭窄遗传性巨血小板病，兼发肾炎和耳聋Noonan综合征神经纤维瘤Ⅰ型(VanRecklinghausen病)结节性脑硬化(Bourneville病)多发性家族性结肠息肉症（肠息肉Ⅰ型）家族性痛风珠蛋白生成障碍性贫血常见常染色体显性遗传病

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室1、完全显性遗传(completedominance)

纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性（completedominance）。

（三）常染色体显性遗传的类型泸州医学院医学生物学与遗传学教研室病例：患者张某，男，36岁。出生时即见其左手第3、4指并在一起，后经X线检查发现指骨愈合，右足拇趾和第2趾合并，X线照片显示趾骨愈合。全面查体和实验室检查未见其他异常。完全显性例：并指Ⅰ型（MIM185900）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例：并指Ⅰ型（MIM185900）完全显性泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例：并指Ⅰ型（MIM185900）完全显性家族史调查：

该患者的父亲也患并指；3个同胞中，姐姐也患并指，而妹妹正常；其姐的4个子女中，一男一女有并指；先证者的3个子女中，一女有并指，另2个正常。

2q34-2q36：同源框D4（HOXD4）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常染色体显性遗传病的类型1、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不完全显性杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间。也称半显性(semidominance)。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

杂合子(Aa)：发病率1/500；血清中胆固醇为300-400mg/dl，手、肘、膝、踝可有黄瘤，并有角膜弓，40-60岁可发生冠心病。纯合子(AA)：发病率1/1,000,000（百万分之一），血清中胆固醇严重升高，约600mg/dl以上，幼年时即可出现黄瘤和角膜弓，20岁前可发生冠心病。正常人(aa):血清胆固醇为150-250mg/dl。例1：家族性高胆固醇血症不完全显性泸州医学院医学生物学与遗传学教研室发病机理：

LDLR基因突变，细胞膜上LDLR缺陷，不能产生反馈调节，胆固醇合成不受抑制，胆固醇酯也不能形成，游离胆固醇增高。杂合子有功能LDLR仅为正常人1/2。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室基因定位：19p13，长45kb，含18个外显子。突变方式：单个碱基替代或某些区的缺失。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室患者躯体矮小，为四肢短小侏儒，有特征性面容：头大，额突，面中部发育不良。躯干长，腰椎明显后突。四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈轮辐样张开。患者多为杂合子，稀见的纯合子因骨骼畸形严重，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。致病基因(ACH)：4p16．3例2：软骨发育不全(achondroplasia)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室案例:患者王某，男，3岁。智力正常，但生长发育不良。查体：头大、额突出、马鞍鼻、躯体矮小、躯干相对较长、四肢短小、手指呈车轮状张开。X线检查提示：掌骨、指骨短，呈“三叉形”手。余无异常。不完全显性例2：软骨发育不全（MIM100800）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不完全显性例：软骨发育不全（MIM100800）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不完全显性例：软骨发育不全（MIM100800）家族史调查：

患者的父母、外祖父也为该病患者。患者的同胞中一个由于病情严重已于婴儿期死亡，另一个正常。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不完全显性例：软骨发育不全（MIM100800）致病基因：成纤维细胞生长因子受体3基因（FGF3），定位于4p16.3。分子机制：FHF3基因1138位碱基由G变为C，使380位甘氨酸变为精氨酸。杂合子（Aa）：存活，典型软骨发育不全综合症表型。显性纯合子（AA）：胸廓小而呼吸窘迫及脑积水致胚胎期或婴儿期死亡。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常染色体显性遗传病的类型1、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室共显性遗传一对等位基因彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两者的作用都完全表现出来，这种遗传叫共显性遗传（codominanceinheritance）。

MN血型系统ABO血型系统泸州医学院医学生物学与遗传学教研室MN血型基因型抗原血型

MMMM血型

NNNN血型

MNM、NMN血型泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

ABO血型

ABO血型基因位点：9q34:IA、IB、i

复等位基因（multiplealleles）：一个基因位点上存在三个或三个以上不同形式的基因称为复等位基因。

基因型

表现型

IAIAIAi

A型血

IBIBIBi

B型血

IAIB

AB型血

iiO型血泸州医学院医学生物学与遗传学教研室返回泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常染色体显性遗传病的类型1、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)4、不规则显性遗传(irregulardominance)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性在有些常染色体显性遗传中，杂合子由于某些因素的影响，其显性基因的作用没能表达出来，或者表达的程度有差异，使显性性状的传递不规则，这种现象称为不规则显性遗传（irregulardominanceinheritance）。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例1：多指（轴后Ⅰ型A型）案例：患者李某，男，30岁。出生时小指外侧即多一指（额外指），额外指发育良好与第五指形成关节。全面查体和实验室检查未见其他异常。不规则显性泸州医学院医学生物学与遗传学教研室多指轴后ⅠA型(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ不规则显性家族史：患者（先症者）的三个子女中，一女患多指，另2个正常，此外其姑姑也为该病患者。致病基因位：7p13

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室外显率(penetrance)：是指在一个群体中杂合子（Aa）个体表现出相应病理表型人数的百分率。完全外显（外显率100%）(completepenetrance)不完全外显（外显率低100%）(incompletepenetrance)不规则显性12312312312ⅠⅡⅢⅣ泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性表现的另一问题是表现度:

表现度（expressivity）：是指显性致病基因的表达程度不同，即不同杂合子（Aa）个体不同程度地表现出相应的表型。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例2：Marfan综合征（Marfansyndrome)

临床特征：身体瘦高、肢长。躯体上半（头顶到耻骨联合）与下半（耻骨联合到脚底）的比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指；颅骨长细，硬腭高拱，常见鸡胸和漏斗胸；常伴有韧带松弛和脊柱侧突。眼部晶状体脱位，也可出现高度近视、视网膜剥离等。60~80%有心血管疾病，最常见的是二间瓣功能障碍，心血管畸形常引起病人过早死亡。

一个家系的不同患者也可能有不同器官、不同程度的损伤，因而成为不规则显性。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例2：Marfan综合征不规则显性泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性例2：Marfan综合征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性例2：Marfan综合征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性例2：Marfan综合征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例2：Marfan综合征案例：患者王某，女，15岁。智力正常，身材高、体瘦、四肢细长、蜘蛛脚样指，鸡胸。心脏听诊：心尖区2/6级收缩期杂音。X线显示：指骨细长；超声心动图示：主动脉内径增宽,二尖瓣前后叶脱垂。余无异常。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室家族史：患者（先症者）的母亲和外祖父患有不同程度的骨骼轻度损害。但先症者的舅舅患有严重的骨骼损害以及眼晶状体脱位和高度近视。。例2：Marfan综合征不规则显性泸州医学院医学生物学与遗传学教研室原纤蛋白（fibrillin）异常，原纤蛋白基因（FBN1）定位于15q21.3，该基因全长约110kb，有65个外显子，cDNA长9.3kb，突变后可导致Marfan综合征。目前已在Marfan综合征患者中发现有60多种FBN1基因突变。发病机理：严重的典型患者中，FBN1基因的716位碱基由G变成C，导致239位密码子由CGC变成CCC，所编码的精氨酸变成脯氨酸。轻型患者的FBN1基因第4226位碱基由G变成C，导致1409位密码子由TGC变成TCC，所编码的半胱氨酸变成丝氨酸。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例3:成骨发育不全综合征蓝色巩膜多发性骨折传导性耳聋泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室案例：患者刘某，男，12岁。智力正常，生长发育良好，在成长的过程中常因外力碰撞而发生骨折。X线检查显示：有三处骨折，余无异常。不规则显性例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室不规则显性例3：成骨不全症Ⅰ型（MIM166200）家族史：患者（先症者）的母亲也常因外力碰撞而易发生骨折。其外祖母和姨母为蓝色巩膜。姨母的三个子女中儿子为蓝色巩膜同时因外力碰撞也易发生骨折，一个女儿不仅为蓝色巩膜、易骨折以外还伴发耳聋，另一女儿正常。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室发病机理：Ⅰ型胶原α链的异常。致病基因CollAl定位于17q21.31～q22。CollAl突变失活，使α1（Ⅰ）多肽链形成减少，结果形成组装不良的异常三螺旋结构，导致前胶原蛋白难于运至细胞外而过早降解，因而正常胶原显著缺乏。

CollAl基因3’端的一个移码突变可导致重型成骨不全症Ⅰ型；

CollAl基因编码的85位甘氨酸被精氨酸取代可导致轻型成骨不全症Ⅰ型。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常染色体显性遗传病的类型1、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)4、不规则显性遗传(irregulardominance)5、延迟显性遗传(delayeddominance)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才表达出来，称为延迟显性（delayeddominance）。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例:Huntington舞蹈病常于30~45岁时缓慢起病患者有大脑基地神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动。精神症状常在不自主运动发生2年或3年后出现，表现为进行性加重的智能障碍。此外，病人常有欣快表情，妄想或幻觉。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性例1：Huntington舞蹈症案例：患者，男，56岁，从30岁开始下肢出现进行性不自主的舞蹈样运动，舞蹈动作快，合并肌强直，走路不稳。随着病情加重，现出现抑郁症状。余无异常。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性例1：Huntington舞蹈症家族史：患者（先证者）的儿子、父亲、祖母、大姑以及大姑的一儿一女都同患该病，不过发病年龄和病情轻重不同。患者的儿子发病较早（20岁）且病情较重；其余患者发病较晚（40岁以后）且病情较轻。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性Huntington病的致病基因定位于4p16.3。该基因5’端有（CAG）n三核苷酸重复序列。正常人重复9－34次，平均20次；患者重复37－100次，平均约46次。在杂合子中，正常基因的功能受突变基因中（CAG）n的大小和甲基化修饰的影响，使其基因产物（Huntington蛋白）发生改变而致病。

例1：Huntington舞蹈症泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性例2：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（MIM164400）案例：患者，男，48岁。患者从24岁开始出现步态不稳、行走困难，上肢动作笨拙，语言不清、吞咽困难，摇头和舞蹈样动作。查体：眼震颤，腱反射亢进。余无异常。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性例2：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（MIM164400）家族史：患者（先证者）的女儿、父亲、祖父、叔叔都同患该病。此外先证者的同胞中一个正常、一个同患该病；先证者叔叔的四个子女中只有一个正常、其余三个也同患此病。不过发病年龄和病情轻重不同。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室延迟显性例2：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（MIM164400）该病的致病基因（SCA1）定位于6p23，致病基因的产物称为共济失调蛋白（ataxin）。其基本缺陷在于外显子中的三核苷酸（CAG）n重复的扩展。正常人的CAG重复25－39次，患者的CAG重复51－58次。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常染色体显性遗传病的类型1、完全显性遗传(completedominance)2、不完全显性遗传(incompletedominance)3、共显性遗传(codominance)4、不规则显性遗传(irregulardominance)5、延迟显性遗传(delayeddominance)6、从性显性(sex-influenceddominance)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室从性显性杂合子（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表现出相应表型，在另一性别则不表现出相应的性状，称为从性显性（sex-influenceddominance）。病例：秃顶泸州医学院医学生物学与遗传学教研室二、常染色体隐性遗传病（autosomalrecessiveinheritance）定义:位于常染色体上的隐性基因所控制的疾病或性状的遗传就称为常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance，AR)。带有致病基因的杂合子(Bb)不患病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。特点:在常染色体隐性遗传病中，只有隐性纯合子（bb）才表现出疾病。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（一）常见婚配形式：Aa×Aa

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常染色体隐性遗传典型系谱（二）常染色体隐性遗传的系谱特征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室①患者同胞中1/4将会患病，男女患病的机会均等；②患者双亲都是肯定携带者；③看不到连续传递，常为散发的；④近亲婚配子女发病风险增高。（二）常染色体隐性遗传的系谱特征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例1：苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU)是一种遗传性的代谢病，发病率1/16500。患儿出生时正常，毛发淡黄、皮肤白皙，虹膜黄色、尿有鼠味或酶臭味。3~4月后，出现智力发育障碍，肌张力高，常有痉挛发作，行走时步态不稳。本病的基本缺陷是苯丙氨酸代谢异常.泸州医学院医学生物学与遗传学教研室泸州医学院医学生物学与遗传学教研室PAH（苯丙氨酸羟化酶）基因定位：12q24．1。长85kb，有13个外显子，其mRNA长2．3kb，有1353bp编码451种氨基酸。该基因突变可导致PAH功能缺陷而发生苯丙苯丙酮尿症。突变方式:多为点突变。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室案例：患儿李某，女，1岁2个月。出生时正常，出生后皮肤和毛发颜色逐渐变浅，就诊时头发枯黄，皮肤粗糙、干燥，虹膜黄色，尿有鼠味或霉臭味，反应迟钝、智力发育障碍。体格检查：脑小畸形，肌张力增高、腱反射亢进。脑电图检查：表现为高峰节律紊乱、灶性棘波。实验室检查：血中苯丙氨酸增高达1.2mmol/L（正常人在0.1mmol/L左右）。家族史：家族中无类似患者，但该患儿是由姨表兄妹婚配所生。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例1：苯丙酮尿症Ⅰ型（MIM261600）

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例2：白化病Ⅰ型(albinismtypeΙ)是一种以皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素为特征的常染色体隐性遗传病。白化病Ⅰ型患者组织中黑色素细胞内缺乏酪氨酸酶，因而不能形成黑色素。

患者皮肤呈白色或淡红色，毛发很白或呈淡黄色，虹膜或瞳孔呈浅红色，并且羞明。部分患者有屈光不正、斜视或眼球震颤更症状，少数白化病患者智力低下，体格发育不良。患者皮肤不耐日晒，甚至可因日晒出现烧伤，暴露的皮肤可发生恶性黑色素瘤。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例3：先天聋哑Ⅰ型（MIM220700）

先天性聋哑可以分为6种亚型：1亚型：内耳完全未发育.2亚型：耳蜗只形成一个弓形管，前庭管发育不

良。3亚型：骨迷路发育良好而膜迷路发育不良。4亚型：最常见，前庭富有良好且有功能，耳蜗

和球囊发育异常。5亚型：中耳由于甲状腺缺陷而发育异常。6亚型：小耳和外耳道闭锁。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常见常染色体隐性遗传病疾病种类疾病种类镰形红细胞贫血同型胱氨酸尿症β珠蛋白生成障碍性贫血丙酮酸激酶缺乏症苯丙酮尿症家族性非溶血性黄疸（Gibert综合征）尿黑酸尿症囊性纤维变性白化病黏多糖贮积症Ⅰ型（Hurler综合征）半乳糖血症纤维蛋白原（第Ⅰ因子）缺乏症遗传性肺气肿遗传性共济失调（Friedreich）先天性肾上腺皮质增生症Fanconi全血细胞减少Bardet-Biedl综合征婴儿黑朦性痴呆（Tay-Sachs病）共济失调-毛细血管扩张（Louis-Bar综合征）糖原贮积症Ⅰ型Gaucher病血色素沉着症肝豆状核变性（Wilson）血浆凝血活酶前体（第Ⅺ因子）缺乏症泸州医学院医学生物学与遗传学教研室一些致病基因位于X染色体上，它在上下代之间随着X染色体传递，称为X连锁遗传（X-linkedinheritance）。特点:

交叉遗传(criss-crossinheritance)：在XL中，男性的致病基因来源于自己的母亲，将来只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。男性为半合子（hemizygote）。三、X连锁遗传（X-linkedinheritance）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（一）X连锁隐性遗传病如果一种疾病的致病基因位于X染色体上，女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linkedrecessive，XR)遗传病。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室X连锁隐性遗传病的常见婚配方式泸州医学院医学生物学与遗传学教研室X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱泸州医学院医学生物学与遗传学教研室①系谱中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的疾病中，往往只有男性患者。②双亲无病时，儿子有1/2风险患病，女儿则无患病风险，这表明致病基因是从母亲传来。③由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥各有1/2患病的风险，同时患者的外祖父也可能是患者。X连锁隐性遗传病的系谱特征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

例1：假肥大型肌营养不良(Duchenne,310200)

分两型—DMD,BMD，主要发生于男孩。DMD患儿多于4~5岁发病,开始行走较晚,摇摆不定,自仰卧位站立时,呈GOWERS征。后期患儿双侧腓肠肌假性肥大，肌组织被结缔组织所替代，并有脂肪组织浸润，所以无力，常常卧床不起，多于20岁以前死亡。BMD发病晚，病程慢。X连锁隐性遗传病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM310200X连锁隐性遗传病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室Gower征例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM310200X连锁隐性遗传病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室案例：患儿张某，男，6岁。出生时无明显异常，从5岁开始出现双侧下肢无力，走路时呈鸭形步态，上楼梯困难，病情进行性加重，现患儿从卧位起来时需先转身俯卧，然后双手支撑腿、膝等部位才能慢慢站起。查体：腓肠肌假性肥大。例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM310200泸州医学院医学生物学与遗传学教研室家族史：患儿（先证者）的同胞中，哥哥同患此病，并于11岁时下肢瘫痪，伴有轻度智力低下，另三个同胞正常。此外先证者的一个舅舅、一个姨表兄弟也同患该病，并都已下肢瘫痪卧病在床。例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM310200X连锁隐性遗传病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例1：假肥大性肌营养不良Duchenne(DMD)MIM310200X连锁隐性遗传病DMD致病基因定位于Xp21.2-p21.3，是人类基因中已知最大的基因，长约2300kb，约占X染色体的2%，有75个外显子，cDNA长约14kb。其产物为抗肌萎缩蛋白（dystrophin），可与细胞膜上的钙离子通道蛋白、ATP酶相结合而形成钙离子通道而调节细胞内钙离子浓度。DMD的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗肌萎缩蛋白。由于抗肌萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，从而导致发病。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

家族性：XR(MIM306700)Xq28凝血因子VIIIc例2：甲型血友病泸州医学院医学生物学与遗传学教研室泸州医学院医学生物学与遗传学教研室常见X连锁隐性遗传病疾病名称疾病名称红绿色盲睾丸女性化综合征鱼鳞病先天性高尿酸血症（Lesch-Nyhan综合征）眼白化病黏多糖贮积症Ⅱ型(Hunter综合征)无丙种球蛋白血症（Bruton型）糖鞘脂贮积症(Fabry病)G6PD缺乏症肌营养不良症（Duchenne型）血友病A(AHG缺乏症)肌营养不良症（Becker型）血友病B(PTC缺乏症)肾性尿崩症慢性肉芽肿病无汗性外胚层发育不良症泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（二）X连锁显性遗传病一种疾病的致病基因位于X染色体上，如果带有致病基因的杂合子个体发病，称为X连锁显性（X-linkeddominant，XD）遗传病。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室X连锁显性遗传病的常见婚配方式泸州医学院医学生物学与遗传学教研室X连锁显性遗传病的典型系谱泸州医学院医学生物学与遗传学教研室①系谱中女性患者多于男性患者；②患者的双亲之一为患者；③男性患者的女儿都将发病，儿子则都正常，呈现交叉遗传；女性患者的子女各有1/2发病；④系谱中通常连续几代都可以看到患者。X连锁显性遗传病的系谱特征泸州医学院医学生物学与遗传学教研室疾病举例1:遗传性肾炎(herediterynephritis)

症状类似于慢性肾炎,患者女性多于男性。病理缺陷肾小球基底膜Ⅳ型胶原异常。致病基因:Xq22,长110kb,含19个外显子,编码1685个氨基酸。宊变多为缺失.例如外显子5-10缺失,胶原区193个氨基酸缺失。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室案例:患者（先证者）王某，女，21岁。患者既往有间歇性肉眼血尿史，感冒后或劳累后出现，几天后自行缓解。本次在剧烈运动后病情复发，不见好转，反而出现面部水肿、全身乏力。尿液显微镜检查：血尿、蛋白尿（＋）、红细胞管型。血清尿素氮、肌酐检查：血清尿素氮正常，肌酐轻度增高。例1：遗传性肾炎(hereditarynephritis)(MIM301050)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室家族史：患者（先证者）的母亲、外祖父同患该病，且外祖父已因肾功能衰竭而死亡。此外先证者的姨母都是本病患者，而舅舅正常；两姨母的四个子女中有三个患病，其中一个已因肾功能衰竭死亡。（二）X连锁显性遗传病例1：遗传性肾炎(hereditarynephritis)(MIM301050)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室本病病因是Ⅳ型胶原异常导致肾小球基底膜结构缺陷。Ⅳ型胶原由α1、α2、α3、α4、α5等肽链构成，本病α5肽链异常。致病基因（COL4α5）已定位于Xq22，长约110kb，有19个外显子，编码1685个氨基酸，其中前26个氨基酸为信号肽。突变多为缺失，例如外显子5～10的缺失，即可导致193个氨基酸的缺失而导致发病。（二）X连锁显性遗传病例1：遗传性肾炎(hereditarynephritis)(MIM301050)泸州医学院医学生物学与遗传学教研室例2：抗维生素D性佝偻病

(vitaminDresistantrickets)

是一种以低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。患者由于肾小管对磷酸盐再吸收障碍，从而血磷降低，尿磷增加，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。儿童多于1周岁左右发病，最先出现的症状O形腿，严重的有时骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等症状。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（二）X连锁显性遗传病例2：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）

（MIM307800）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室（二）X连锁显性遗传病例2：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）

（MIM307800）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室病例：患者（先证者），女，12岁。生长发育障碍，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。实验室检查：低磷酸盐血，碱性磷酸酶活性升高。曾服用一般剂量维生素D，但不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低Ca2+和抽搐。（二）X连锁显性遗传病例2：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）

（MIM307800）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室家族史：患者的母亲、外祖母也为同病患者；先证者的同胞中有一个同患此病，另两个发育正常；此外先证者的一姨母和舅舅也是本病患者，且舅舅的两个女儿也是患者，儿子正常。（二）X连锁显性遗传病例2：抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）

（MIM307800）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

常见X连锁显性遗传病疾病名称疾病名称抗维生素D性佝偻病高氨血症Ⅰ型Albright遗传性骨营养不良局部皮肤发育不全症口面指综合征Ⅰ型色素失调症泸州医学院医学生物学与遗传学教研室四、Y连锁遗传病决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传(Y-linkedinheritance)。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室四、Y连锁遗传病例１：睾丸决定因子（testis—determiningfactor,TDF）（MIM480000）TDF基因已定位于Yp11.3，长约35kb，已被克隆，只有一个外显子，编码一种DNA结合蛋白。TDF决定未分化性腺发育成睾丸。如果TDF基因发生点突变或缺失，表达的产物即丧失这种功能。例如，第113密码子的第1个碱基由G变成A，就可导致46，XY型性腺发育不全。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室四、Y连锁遗传病例2：无精子因子(azoospermiafactor,AZF)(MIM415000)AZF定位于Yq11.23，它控制精子发生，如有200kb的缺失，则导致无精子或严重精子减少。推测AZF编码的蛋白为RNA识别元件，对mRNA加工或翻译的调控起作用。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室四、Y连锁遗传病例3：外耳道多毛症（hairyears）(MIM425500)

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室四、Y连锁遗传病例3：外耳道多毛症（hairyears）(MIM425500)

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室第二节

影响单基因遗传病分析的若干问题泸州医学院医学生物学与遗传学教研室一、遗传异质性（geneticheterogeneity)

是指由同一或不同基因座的不同突变所致相似的表型，即表型相似而基因型不同的现象。很多遗传病都存在遗传异质性,同一疾病可以有多种遗传方式。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室是指同一基因座的不同突变所致的异质性。

1．等位异质性(allelicheterogeneity)例：异常血红蛋白症

β链第六位的氨基酸由谷氨酸变为缬氨酸时，可致镰形细胞贫血，患者多于成年前死亡；β链中第六位的氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸时，患者仅出现轻度贫血。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

不同基因座的不同突变所致的异质性。

2．非等位异质性（non－allelic

heterogeneity）泸州医学院医学生物学与遗传学教研室

例：先天性聋哑先天性聋哑：约75％的遗传方式为AR，但也有XR和AD，还可能是环境因素所致。在AR的病例中，又分Ⅰ型、Ⅱ型和半致死型等。Ⅰ型中又有6个亚型，其病损部位和临床表现均有所不同，估计有35个不同位点的致病基因。在这35个基因座位上，任一基因处于纯合状态，均可导致先天性聋哑。Ⅱ型有6个基因座，每个基因座纯合均可导致先天性耳聋。泸州医学院医学生物学与遗传学教研室二、基因多效性基因多效性(pleiotropy,pleiotropism)

：是指一个基因可以决定或影响多个性状，产生多种表型效应。造成多效性的原因，并不是基因本身具有多重效应，而是基因产物在体内复杂代谢的结果。

泸州医学院医学生物学与遗传学教研室三、基因组印迹基因组印记（genomicimprinting）又称遗传印记（geneticim