肿瘤相关性贫血介绍

肿瘤相关性贫血介绍第一页，共四十四页，2022年，8月28日贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia，CRA)是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。背景第二页，共四十四页，2022年，8月28日2010年，经过五年的多次修改，《EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识》在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。2012年，该《共识》升级为《肿瘤相关性贫血临床实践指南》，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。背景第三页，共四十四页，2022年，8月28日一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南内容第四页，共四十四页，2022年，8月28日

☆1.肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆3.肿瘤相关性贫血的临床表现一、概述第五页，共四十四页，2022年，8月28日1.1按照贫血严重程度分级1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类1.3按照红细胞形态学分类1.分级和分类第六页，共四十四页，2022年，8月28日贫血分级标准：

NCI(NationalCancerInstitute,美国国立肿瘤研究所）标准

WHO(WorldHealthOrganization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准

1.1按照贫血严重程度分级第七页，共四十四页，2022年，8月28日肿瘤贫血严重程度分级：109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999张之南等，《血液病诊断及疗效标准》，2007级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）[4]0级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL

1.1按照贫血严重程度分级第八页，共四十四页，2022年，8月28日1.1按照贫血严重程度分级1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类1.3按照红细胞形态学分类12肿瘤相关性贫血（非化疗相关）

化疗导致的肿瘤相关性贫血

1.分级和分类第九页，共四十四页，2022年，8月28日肿瘤细胞侵犯骨髓营养不良出血溶血贫血炎性细胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)减少减少抑制 EPO生成铁释放红系祖细胞增殖肿瘤相关性炎症非化疗导致的肿瘤相关性贫血造血系统对贫血反应迟钝第十页，共四十四页，2022年，8月28日肿瘤细胞红系细胞凋亡肾脏损害化疗影响内源性EPO减少而引起贫血我是2012新增内容！返回肿瘤化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤肿瘤相关性贫血（化疗相关）第十一页，共四十四页，2022年，8月28日从形态学角度

小细胞贫血正常细胞贫血大细胞贫血

1.3按照红细胞形态学分类第十二页，共四十四页，2022年，8月28日正常细胞性贫血第十三页，共四十四页，2022年，8月28日小细胞性贫血缺铁

炎性反应小细胞性贫血的红细胞体积小,红细胞平均体积(MCV)<80fl

吸收不足

如胃切除术

失血性铁丢失过多

如子宫、胃肠道或泌尿道出血

其他的肿瘤相关性因素

如厌食导致的铁摄入不足

肿瘤坏死因子、白介素、干扰素肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足第十四页，共四十四页，2022年，8月28日大红细胞性贫血

干扰红细胞前体DNA合成

食欲不振抗肿瘤药物(甲氨碟呤,培美曲塞)第十五页，共四十四页，2022年，8月28日

☆1.肿瘤相关性贫血的分级和分类☆2.肿瘤相关性贫血的流行病学情况☆3.肿瘤相关性贫血的临床表现一、概述第十六页，共四十四页，2022年，8月28日欧洲癌症贫血调查

TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。第十七页，共四十四页，2022年，8月28日

调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb<10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗;14.9%接受输血治疗;6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。第十八页，共四十四页，2022年，8月28日中国肿瘤贫血调查

回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础上进行数据统计分析。第十九页，共四十四页，2022年，8月28日国内肿瘤相关贫血的治疗现状中国贫血调查的报告结果：2000多例患者中，贫血者为757例（≈35%）大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB<8g/dl因CRA接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）而接受过EPO治疗者仅12例（1.59%）表8肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血第二十页，共四十四页，2022年，8月28日肿瘤贫血比较：中国vs.欧洲发生率：中国略低重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外HB<10g/dl

必需治疗

国内

HB<7-8g/dl

才考虑治疗

欧洲

VS.中国

治疗比例39%12.42%输血比例14.9%10.83%EPO比例17.4%1.59%第二十一页，共四十四页，2022年，8月28日肿瘤相关性贫血的临床表现临床表现：CRA较缺铁性贫血患者的EPO水平低肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱可能更容易出现贫血症状(较高Hb就出现症状)影响：导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素CRA会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后第二十二页，共四十四页，2022年，8月28日一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南内容第二十三页，共四十四页，2022年，8月28日2.1

输血治疗在Hb下降至7g/dl或8g/dl之前，原则上不考虑输血可考虑输血：Hb<7g/dL临床急需纠正缺氧状态对EPO治疗无效的慢性症状性贫血没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血优点起效快可用于EPO无效的病人缺点过敏反应急性溶血反应同种异体免疫反应心源性肺水肿病毒感染的风险第二十四页，共四十四页，2022年，8月28日输血的问题：病毒感染病毒感染：中国主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常见的传播途径：输血、血浆、血制品等，

80-90%的输血后肝炎为丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受过输血、做过血液透析、器官移植、使用过非一次性注射器和未经严格消毒的五官科器械、各种内镜等第二十五页，共四十四页，2022年，8月28日近20年来，由于血液检验技术的改善，美国因输血导致的病毒感染（主要为艾滋病）明显下降，相比，过分应用EPO来预防贫血可能导致病人的生存期缩短，因此，美国EPO主要用于减少肿瘤化疗引起的贫血，并严格控制EPO的预防性使用

本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗CRA，推荐EPO的使用等级，中国应强于欧美国家丙型病毒性肝炎第二十六页，共四十四页，2022年，8月28日EPO治疗：CRA常用的治疗方法优点：符合正常生理提高患者的生活质量可用于门诊病人

耐受性好争论：EPO缩短病人生存期？

2.2EPO治疗第二十七页，共四十四页，2022年，8月28日Lancet荟萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO荟萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia***JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47结论：ESAs缩短了患者的总体生存时间ESAs缩短了无进展生存时间ESAs促进肿瘤进展结论：ESAs不会增加死亡率，也不会对无进展生存时间和疾病进展产生影响两篇荟萃分析对这个砝码的选择第二十八页，共四十四页，2022年，8月28日23Lancet荟萃分析*：2009.5.2.发表53个临床研究时间跨度：1985–200813,933癌症患者53％有安慰剂对照；30％有随机抽样步骤；70％临床研究完成（4％提前终止，26％尚在进行中）JCO荟萃分析*：2009.6.10.发表6个临床研究时间跨度：2002–20072122癌症患者100％有安慰剂对照；100％有随机抽样步骤；100％临床研究完成38个研究针对肿瘤化疗病人3个研究针对肿瘤放疗病人5个研究针对肿瘤放化疗病人5个研究针对未接受化疗或放疗的肿瘤病人2个研究的病人贫血原因不详6个研究全部针对肿瘤化疗病人两篇荟萃分析的纳入研究对比1.Lancet荟萃分析纳入多个超适应症使用ESAs的研究，如针对放疗或者不进行化疗或放疗的患者。而JCO研究只在适应症规定的化疗研究之内。2.Lancet荟萃分析纳入的研究在安慰剂对照，随机抽样步骤方面均不如JCO荟萃分析定义明确。3.Lancet荟萃分析的研究终点定义不如JCO荟萃分析清晰。纳入研究对比第二十九页，共四十四页，2022年，8月28日24Lancet荟萃分析JCO荟萃分析病人组成分析1.Lancet荟萃分析中，乳腺癌和头颈癌的病人比重过大，占

37.1%2.JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，头颈癌未及。3.乳腺癌和头颈癌是NCCN用药指南中明确的ESAs用药风险肿瘤。病人组成对比第三十页，共四十四页，2022年，8月28日ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至1.03）产生影响。ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至2.26）。总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，而似乎血红蛋白能达到超过12或13g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间。输血与死亡和疾病进展风险增加相关联。对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险。与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险。25JCO荟萃分析结果第三十一页，共四十四页，2022年，8月28日虽然仅在较高目标血红蛋白水平（>12g/dl）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，2008）ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值多项分析表明：ESA治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；n=1089）与对ESA治疗反应良好的患者（n=385）相比，死亡率高两倍弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的ESA标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用ESAEPO是否有促进肿瘤进展尚无定论第三十二页，共四十四页，2022年，8月28日EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论如何应对？不主张在或肿瘤患者没有贫血或者未进行化疗时使用EPO控制靶目标值在10-12g/dl监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者牢记REMS(RiskEvaluationandMitigrationStrategy,REMS)REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略-在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处在于减少输血）。-正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。EPO是否有促进肿瘤进展尚无定论第三十三页，共四十四页，2022年，8月28日一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南内容第三十四页，共四十四页，2022年，8月28日指南1肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb<11g/dlOrHb低于基线值≥2g/dlb肿瘤相关性贫血（非化疗相关）非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红蛋白下降值≥2g／dL的患者也需要关注指南2第三十五页，共四十四页，2022年，8月28日指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）实体肿瘤根据病因进行治疗进行铁指标研究，根据需要进行补铁a如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4无明显症状密切观察不适用EPO类药物造血系统恶性肿瘤MDS见指南其他造血系统恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗根据症状进行输血c，见指南4还需要进行研究确定是否适用EPO类药物治a：在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5第三十六页，共四十四页，2022年，8月28日指南1肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb<11g/dlOrHb低于基线值≥2g/dlb肿瘤相关性贫血（非化疗相关）肿瘤化疗引起的贫血血液学检查b病情评估贫血严重性轻度中度重度极重度症状严重性生理性症状心脏症状肺部症状伴随症状心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病指南3非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗指南2第三十七页，共四十四页，2022年，8月28日指南3肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗引起贫血症状评估重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者可以考虑输血并见指南4输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，详见指南5推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5轻度贫血患者中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养即可改善症状的患者有输血过敏史的患者a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明

，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9第三十八页，共四十四页，2022年，8月28日指南4肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值Hb<6g/dl无症状，无明显的合并症观察定期再评价无症状，有并存病或高风险（1）并存病心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病慢性肺病脑血管疾病（2）高风险近期增强化疗或放疗伴有血

红蛋白递减有症状持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳进行红细胞输注考虑红细胞输注第三十九页，共四十四页，2022年，8月28日无症状目标值：无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL。有症状目标值：急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持充足的氧气输送。症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生。在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值：输血的目标是将血红蛋白维持在≥10g/dL。指南4输血纠正贫血的目标值第四十页，共四十四页，2022年，8月28日EPO20,000IU，tiw，or36,000IUbiw，iH，并跟情况进行补充铁剂指南5EPO使用方法和剂量EPO10000IUtiw，or36,000IU，qw，iH，