药物合成反应第二章烃化反应

药物合成反应第二章烃化反应第一页，共一百五十八页，2022年，8月28日定义：有机物分子中C、N、O、S连接的H原子被烃基取代的反应。

此外，有机金属化合物的金属部分被烃基取代的反应，也属烃化的范畴。烃基：

饱和、不饱和、脂肪、芳香烃基的引入方式：主要是取代反应，也可以通过双键加成实现烃化。

第二页，共一百五十八页，2022年，8月28日

发生烃化反应的化合物被称为被烃化物。常见的被烃化物有：①醇（ROH）、酚(ArOH)等，烃化反应发生在羟基氧上；②胺类，在氨基氮上引人烃基；③活性亚甲基（－CH2－）、芳烃(ArH）等，在碳原子上引人烃基。本章将重点讨论这些发生在氧、氮、碳原子上的烃化反应。第三页，共一百五十八页，2022年，8月28日分类1）按形成键的形式分类

C-OH（醇或酚羟基）

变为-OR醚，建立O－CC-NH2(NH3)

变为伯、仲、叔胺，建立N－CC-C建立C－CC-SH变为-SR巯醚建立S－C第四页，共一百五十八页，2022年，8月28日分类2）按反应历程分类SN1亲核取代

SN2亲核取代即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻亲电取代在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。自由基反应在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。

第五页，共一百五十八页，2022年，8月28日分类3）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯也较常用芳

磺酸酯

醇、醚烯烃

:=环氧烷：发生羟乙基化

CH2N2：很好的甲基化试剂，还有甲醛和甲酸等第六页，共一百五十八页，2022年，8月28日由于药物结构中O-C、N-C、C-C、S－C键普遍存在，因此药物合成中O-C,N-C、C-C键的形成非常普遍，烃化反应在药物合成中有着非常广泛的应用。一般在药物及其中间体的合成中，选用烃化剂时，除了根据反应的难易、制取的繁简、成本的高低、毒性的大小，以及产生副反应的多少等情况综合考虑外，还要同时考虑选用适宜的溶剂及催化剂。第七页，共一百五十八页，2022年，8月28日应用

丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第八页，共一百五十八页，2022年，8月28日学习重点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围,伯胺的制备方法芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素

烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素相转移催化技术的应用第九页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一节氧原子上的烃化反应

一

醇的O-烃化

1卤代烷为烃化剂

2磺酸酯

3环氧乙烷类作烃化剂

4烯烃作为烃化剂

5醇作为烃化剂

6其它烃化剂

二酚的O-烃化

1烃化剂

2多元酚的选择性烃化

第十页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化通式Williamson醚合成方法结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚第十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

反应机理：SN1第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

反应机理：SN2第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1第十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素aRX的影响第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素aRX的影响第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素b醇的影响

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

影响因素c催化剂d溶剂影响

催化剂:溶剂:过量醇

（即是溶质又是溶剂）

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日

1卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚

强碱条件下：副反应a消除反应

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日

有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例如cis-(1)或trans-2-甲基环己醇(3)的甲基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚(2)或(4)。第十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日

卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WiIliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。第二十页，共一百五十八页，2022年，8月28日

由于Williamson反应是在强碱条件下进行的，因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反应（elimination），生成烯烃。

在中性或弱碱性条件下，卤代烃也可以进行单分子的亲核取代反应（SN1机理），有时候也可得到满意的O-烃基化结果。副反应a消除反应

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第二十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日

伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属于SN1反应。例如α-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。第二十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日

又如二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤代叔丁烷发生SN2进攻，而更易起E2消除反应；另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发现，氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚，反应中i-Pr2NEt是除酸剂。第二十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基-烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。第二十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日

例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子的邻位或对位，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化反应，例如磺胺多辛(sulfamethoxine,8)的合成中就有此类反应。第二十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日

2磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第二十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日

2磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基

第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第二十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

反应机理：a酸催化SN1

R为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基得b处断裂产物第二十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日

第二十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化

反应机理：b碱催化SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上

第三十页，共一百五十八页，2022年，8月28日

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化实例第三十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日

3环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化实例第三十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日

4烯烃作为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无吸电子基团存在，反应不易进行；只有当双键连有吸电子基，才能反应。吸电子基：第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化第三十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日第三十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日

5醇作为烃化剂

6其它烃化剂

醇：通常加酸作为催化剂，如H2SO4H3PO4TsOHHCl气体第一节氧原子上的烃化反应

一醇的O-烃化其它烃化剂：第三十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日

酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-烃化试剂均可做酚的O-烃化试剂

卤代烃第一节氧原子上的烃化反应

二酚的

O-烃化1卤代烃、烯烃、硫酸酯烯烃硫酸酯第三十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日

重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。第三十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一节氧原子上的烃化反应

二酚的

O-烃化2其它烃化剂（1）CH2N2

活性甲基化试剂

用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸第三十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日酚也可用DCC缩合法与醇进行烃化反应。DCC是多肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基-胺偶联生成肽键。在此可在较强烈条件下使酚-醇偶联。伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间体O-烷基异脲(15)，(15)与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。第三十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一节氧原子上的烃化反应

二酚的

O-烃化2其它烃化剂（2）ROH/DCCDCC用于醇酚偶联,形成酚醚第四十页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一节氧原子上的烃化反应

三多元酚的选择性烃化例

第四十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日O-烃化与C-烃化酚在进行烃化反应时，除得O-烃化产物外，在有些情况下，还会得到C-烃化产物，有时甚至主要得到C-烃化产物。研究表明，溶剂对烃化位置有较大影响：酚类在DMSO,DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚（O-烃化产物），而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。例如β-萘酚与溴苄的反应[23]就是这种情况：第四十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日Earle,M.J.;McCormae,P.B.;Seddon,K.R.Chem.Commun.,1998,2097.第四十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日第四十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日第四十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日第四十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基更容易进行烃化反应。第四十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日与卤代烃反应机理：第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化影响因素：

第四十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化第四十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日1．伯胺的制备用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃化而主要得伯胺。或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-烃化反应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabriel合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。第五十页，共一百五十八页，2022年，8月28日烃化反应中如果加人氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐类，因增加铵离子，使氨的浓度增高，有利于反应进行。第五十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

2）Gabriel反应1伯胺的制备

1）应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基第五十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

2）Gabriel反应第五十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

3）改良的Gabriel反应第五十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

4）Delepine反应

第五十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日5).卤代烃还可以与氨基钠反应得伯胺，有少量副产物烯，来自卤代烃的消除，但很易除去。6).也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐（78），后者与卤代烃反应，经水解得伯胺。第五十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

7）还原烃化

醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应

第五十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

特点

（2）N上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3）低级脂肪醛与NH3

在H2/Ni条件下，得混合物（当C>4，得伯胺，因为位阻的影响.（4）反应活性：醛>酮

脂肪族>芳香族

无立体位阻>有立体位阻（1）催化剂

第五十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关。

芳香烷基酮及二芳基酮按上述条件还原烃化，收率较低。第五十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化1伯胺的制备

举例用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。该部分内容将在第七章还原反应中做进一步的讨论。第六十页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化2仲胺的制备2仲胺的制备1）仲卤代烃与NH3、伯胺反应主要得仲胺，立体位阻原因．第六十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日2）还原烃化（芳香醛效果好）仲胺也可以用还原烃化制备。如前所述，脂肪醛酮与氨用Raney镍催化氢化还原，得混合物，其中仲胺收率低，增加醛酮比例，也不能提高收率。当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。第六十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日

3）与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化、还原，可得仲胺。4）利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。

第六十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日5）Hinsberg反应也可用于制备仲胺。6）由醇制备的鏻鎓盐(80)可与伯胺反应得仲胺。7）仲胺也可用Leuckart反应制备。第六十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化

3叔胺的制备

1)仲胺与卤代烃作用可得叔胺。如降压药优降宁(Pargyline)中间体（81）的合成。

第六十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

一、氨及脂肪胺的N-烃化3叔胺的制备2）仲胺转化为锂盐，原地烃化得叔胺3）鏻鎓盐(80)可与仲胺反应得叔胺第六十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日4）还原烃化仲胺+1mol醛或酮还原烃化伯胺+2mol醛或酮还原烃化还原烃化也能制备叔胺。反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺(82)、(83)、(84)与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。第六十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日

由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应容易进行，收率较高。上述例子中，虽然（84）的位阻最大，但由于反应物为甲醛，所得收率达73％。虽然化合物（82）的相对位阻最小，由于3-戊酮位阻最大，所以收率极低。又例如：5)Leuckart反应也可用于制备叔胺第六十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日第二节氮原子上的烃化反应

二、芳香氨及杂环胺的N-烃化

1．N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。第六十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日通过酸酐乙酰化，或苯磺酰氯苯磺酰化，利用仲胺生成酰胺或磺酰胺，叔胺不反应的特性，用稀酸可将得到的叔胺提出。第七十页，共一百五十八页，2022年，8月28日芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得N-乙基甲酰苯胺类化合物（85），再进行水解为N-乙基苯胺。如下式，由对氯苯胺经原甲酸乙酯烃化，制备N-乙基对氯苯胺（86）[54]。第七十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日芳香胺也可在碱金属存在下进行N-烃化〔55〕。钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到N-乙基苯胺（86%）及N，N-二乙基苯胺（9%）的混合物，一般没有环上烃化产物。此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-烃化。苯胺与脂肪伯醇反应也可发生N-烃化。例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单及双烃基苯胺。也可在酸或Raney镍催化下进行。此反应是工业上用苯胺及其硫酸盐或盐酸盐与相应醇在压力下加热至170～180℃制备N-烃化及N，N-双烃化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂。选择适当条件可主要得到仲胺或叔胺，一般通过蒸馏纯化。第七十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日第七十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日纯芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备。先乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经N-烃化，水解便得。也可用还原烃化法制备。第七十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日伯胺与羰基化合物缩合生成Schiff‘s碱，再用Raney镍或铂催化氢化，得到仲胺的收率一般较好。第七十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日2.芳香胺的N-芳烃化

由于卤代芳烃活性较低，又有位阻，不易与芳香伯胺反应。如加人铜或碘化铜以及碳酸钾并加热，可得二苯胺及其同系物，这叫Ullmann反应。第七十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日氯灭酸（ChlofenamicAcid，87）［58b］及氟灭酸（FlufenamicAcid）［58c］也是用Ullmann反应合成的。第七十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日Ullmann反应第七十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日

二苯胺也可用苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应而制得。第七十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日3．杂环胺的N－烃化

含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。例如，抗组胺药（88）的合成。第八十页，共一百五十八页，2022年，8月28日如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯进行烃化时，可根据氮原于的碱性不同而进行选择性烃化。例如，在黄嘌呤(89)结构含有三个可被烃化的氮原子，其中N-7和N-3的碱性强，在近中性条件下可被烃化，而N-1上的H有酸性，不易被烃化，只能在碱性条件下反应。因此，控制反应溶液的pH可以进行选择性烃化，分别得到咖啡因（90）和可可碱(91)。第八十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日有些含氮杂环化合物如(92)有几种互变异构体(a,b,c)存在，采用不同的甲基化试剂和反应条件，可得不同的甲基化产物。第八十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日第八十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日第八十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日第八十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日Hinsberg制备仲胺第八十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日1、文献检索Synthesis,2004,208-202,了解N-烷基化的新方法2、了解多肽合成中的胺基保护方法

第八十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日药物合成基础

第二章烃化反应

2.3碳原子上的烃化反应2.3.1Friedel-Crafts反应

Page80Friedel-Crafts反应：1877年发现，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰基。分为Friedel-Crafts烃化和酰化反应两种引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基催化剂：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、

TiCl4、HF、H2SO4、P2O5烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、芳香杂环(如呋喃、噻吩)Friedel-Crafts烃化反应:芳烃的烃化重点掌握!!!第八十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)1反应式

1反应式第八十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日Friedel-Crafts烃化反应机理碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物质子化的醇质子化的烯

...第九十页，共一百五十八页，2022年，8月28日第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)2反应机理

2反应机理：C+离子对芳环的亲电进攻第九十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日(1)RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）a当R相同时:RF>RCl>RBr>RI一般来说,卤代芳烃不反应b当X相同时RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>R2CHX>RCH2X>CH3X第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素3影响因素第九十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日

第九十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3作催化剂卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇则要用较大量催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：C2H5OH＋AlCl3

C2H5OH•AlCl3C2H5OH•AlCl3

C2H5OAlCl2＋HClC2H5OAlCl2C2H5Cl＋AlOClC2H5OH＋

AlCl3

C2H5Cl+AlOCl+HCl思考题：1.为什么AlCl3催化醇与芳香环反应时比催化卤代烃和烯与芳香环反应所用催化剂的要多得多？2.为什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺类化合物时催化剂常常活性很低或失去活性？第九十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日(2)芳烃的结构a有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素

含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与Lewis酸催化剂络合而中毒，故这类化合物很少用Lewis酸催化烃化。第九十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响，

烃基结构的基团大，引入的烃基团就小，

即位阻越大，引入的基团数就越小。

HF起什么作用？为什么不用Lewis酸？第九十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日(3).催化剂的影响

催化剂的作用：在于与RX反应生成R＋碳正离子，后者对苯环进攻。Lewis酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应基条件的不同而改变第九十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日(3)催化剂第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素第九十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日Lewis酸中以无水AlC13最为常用，主要是由于其催化活性强，价格较便宜，在药物合成中应用最多。如镇咳药地步酸钠（sodiumdibunate）[64b]中间体的合成：止泻药地芬诺(diphenoxylate)[64c]中间体的制备：第九十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日

但无水AlC13不宜用于催化多π电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化反应，即使在温和条件下，也能引起分解反应。芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，在AlC13作用下，常引起去烃基的副反应，实际上是脱保护基的反应。第一百页，共一百五十八页，2022年，8月28日(4)溶剂第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)3影响因素当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂；当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。但不能在醇中进行第一百零一页，共一百五十八页，2022年，8月28日4.烃基的异构化从F-C反应的机理可以预测，反应中将会发生碳正离子的重排，产生烃基异构化产物。早在1878年，即Friedel-Crafts反应发现一年以后，Gustavson就注意到在AlC13存在下，溴代正丙烷及溴代异丙烷与苯反应，都得到同一产物—异丙苯。通常认为，溴代正丙烷在AlC13存在下，生成丙基碳正离子，该碳正离子可转变成更稳定的异丙基碳正离子．然后进攻苯环得异丙苯。第一百零二页，共一百五十八页，2022年，8月28日温度对烃基的异构化有重要影响：n-PrCl用无水AlC13催化，在低温时与苯反应，得正丙苯及异丙苯混合物，其中正丙苯占优势；提高温度后，异丙苯占优势［65］,增加AlC13用量，则得多取代的对称三异丙基苯[66]。

第一百零三页，共一百五十八页，2022年，8月28日催化剂的种类、活性、用量也可影响烃基的异构化。如果催化剂的活性强，用量较大时，产物异构化程度大；反之，则较小。正醇用AlC13催化，通常不发生烃基异构化，如用硫酸或BF3催化，则可发生异构化。在更强烈的条件下，则不仅发生烃基异构化，还得到许多其他产物。例如用叔丁醇与苯在AlC13催化下，于30℃反应，得高收率(84%)的叔丁基苯：如将反应温度提高至80～95℃，则产物为甲苯、二甲苯及异丙苯的混合物。第一百零四页，共一百五十八页，2022年，8月28日5.烃基的定位一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。第一百零五页，共一百五十八页，2022年，8月28日

间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。

所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。第一百零六页，共一百五十八页，2022年，8月28日温和条件得到位结构，高温得到位结构第一百零七页，共一百五十八页，2022年，8月28日苯与正丙烯、异丙醇或正丙醇在亚硫酸中得到同一产物，为什么？第一百零八页，共一百五十八页，2022年，8月28日苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化第一百零九页，共一百五十八页，2022年，8月28日5).多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。Friedel-Crafts烷基反应的特点：1).反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌可得单烷化产物。2).反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。3).含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃)，不发生Friedel-Crafts反应。强吸电子基团如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或与环直接相连的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物4).具有－NHR、－NR2、－NH2(有时－OR基)等活化基的芳环，由于催化剂(Lewis酸，AlCl3等)常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使Friedel-Crafts反应更难进行。第一百一十页，共一百五十八页，2022年，8月28日第三节碳原子上的烃化反应

一、芳环上的烃化反应

(付-克反应)举例第一百一十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日第三节碳原子上的烃化反应

二、炔烃的烃化a).RX的活性:I>Br>Cl>F，随烃基大小的增加而减少；b).只有伯卤代烃无-位侧链时才发生反应得产物c).仲/叔卤代烃/伯卤代烃-位含侧链时与炔盐反应得烯烃,1-炔烃很少d).芳卤代烃活性低,不起反应第一百一十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日乙炔基末端炔烃在碱的催化下，可形成碳负离子，作为亲核试剂与羰基进行加成，生成炔醇烃化后得到碳碳三键和羟基两种官能团，可接着进行多种反应第一百一十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日炔化亚铜的偶联反应炔化亚铜虽然有爆炸性，但在反应中使用并没有危险。这类化合物用空气或者K3Fe(CN)6等试剂氧化，可以偶联成具有两个炔基的长链化合物：一般认为该反应为自由基历程：第一百一十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日2.3.3烯丙位、苄位的C－烃化烯丙位、苄位C－H在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳负离子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行C－烃化反应第一百一十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日2.3.4羰基化合物－位的C－烃化羰基化合物在－位碳原子上引入烃基，这增长碳链的重要方法。

醛酮羰基旁碳上的氢，一般称为－活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：

因此－碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇负离子，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。这里只涉及碳的反应，后面我们会涉及碳上的酰化反应(第三章)，这里我们讲碳上的烃化反应。(烯醇式)第一百一十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日1活性亚甲基化合物的C-酰化(亚甲基旁有两个吸电子基团)

－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亚甲基在醇盐作用下与卤代烃反应，发生C－烃化反应亚甲基旁有两个活性基团，更易于形成碳负离子，发生SN2烃化反应第一百一十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日1活泼亚甲基化合物的C-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化第一百一十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日吸电子基团的强弱顺序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：1).被烃化剂结构的影响亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强，越易于形成碳负离子，烃化反应越易于发生第一百一十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日1活泼亚甲基化合物的C-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化影响因素：（2）碱和溶剂的选择a根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化；极性非质子溶剂如DMF、DMSO可促进反应进行，但增加O－烃化副产物第一百二十页，共一百五十八页，2022年，8月28日3).烃化剂的影响卤代烃：伯>仲>叔伯卤代烃位阻小，可双烃化卤素：I>Br>Cl>F应用二卤化物，可以制备环状化合物

4).引入烃基的顺序影响

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a当R=R’时,分步进行b当R≠R’时，当R、R’都为伯卤代烷，先大再小当R、R’为为伯\仲卤代烷，先伯后仲当R、R‘都为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物如用氰乙酸酯代替丙二酸酯第一百二十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一百二十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一百二十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一百二十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日1活泼亚甲基化合物的C-烃化

第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化1活泼亚甲基化合物的C-烃化（5）副反应a脱卤化氢的副反应b脱烷氧羰基的副反应当换成苯基时，反应更易发生c生成醚的副反应所以反应应使用过量的R’X第一百二十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日巴比妥生产中的乙基化反应，除配料比中溴乙烷的用量要超过理论量10％以上，加料次序对乙基化反应有着重大的影响。正确的加料次序是如何安排的？为什么？（正确的加料次序应该是先加乙醇钠，次加丙二酸二乙酯，最后加溴乙烷。若将丙二酸二乙酯与溴乙烷的加料次序颠倒，则溴乙烷和乙醇钠的作用机会大大增加，生成大量的乙醚，而使反应失败。）第一百二十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日2醛、酮及羧酸衍生物α-C烃化

(1)反应式(2)机理(3)影响因素

第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化第一百二十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日2醛、酮、腈及羧酸衍生物的－位C-烃化

(亚甲基旁只有一个吸电子基团)对于酮类化合物，情况比较复杂，要得到高产率的C－烃化产物，必须仔细控制反应条件，见91对于醛类化合物，碱催化下易发生羟醛缩合，其烃化反应很少见对于酯类化合物，需要很强的碱催化，较弱的碱如醇钠将促进其酯缩合见Page91对于腈类化合物，可用碱NaNH2催化即可发生烃化反应第一百二十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日aRXb羰基化合物i醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法ii酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应iii不对称酮的α-烃化第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化第一百二十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日B为动力学控制产物动力学取决于碱夺取H速度，碱中H位阻小原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）\或酮过量或采用较弱的碱BMichaelAddition/ConjugateAddition第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化第一百三十页，共一百五十八页，2022年，8月28日第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化2醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化第一百三十一页，共一百五十八页，2022年，8月28日(1)结构

(2)制备：醛、酮+胺缩合

(3)性质羰基α-C、β-C烯胺烃化

第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化3烯胺的烃化3烯胺的C-烃化第一百三十二页，共一百五十八页，2022年，8月28日（4）影响因素优点：①操作简单，原料易得，收率较高②尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合③无多烃化产物，只有单烃化产物④不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的c上第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化3烯胺的烃化第一百三十三页，共一百五十八页，2022年，8月28日例第三节碳原子上的烃化反应

四、羰基化合物α-位C烃化3烯胺的烃化第一百三十四页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一百三十五页，共一百五十八页，2022年，8月28日利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生相转移催化剂从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。RX+Q+CN-反应物Q+X-+RCN产物NaX+Q+CN-Q+X-+NaCN相转移催化剂反应物水相有机相五、PTC技术在烃化反应中应用第一百三十六页，共一百五十八页，2022年，8月28日*1定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移催化剂。相转移催化剂(PTC)*2特点：（1）既能溶于水相，又能溶于有机相（2）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与另一个反应物反应。常用的相转移催化剂：

三乙基苯甲基氯化铵（TEBA）四正丁基溴化铵冠醚第一百三十七页，共一百五十八页，2022年，8月28日eg2.*3相转移催化剂的用处：提高产率、降低反应温度、缩短反应时间、抑制副反应、改变选择性等eg1第一百三十八页，共一百五十八页，2022年，8月28日2.3.5相转移催化

(PhaseTransferCatalysis,PTC)相转移催化原理相转移催化作用：利用催化剂将反应物从一相转移到另一处使其发生化学反应(1)以季铵盐为相转移催化剂的催化原理适用于液-液和固-液第一百三十九页，共一百五十八页，2022年，8月28日以扁挑酸的制备为例：然后与苯甲醛的碳基加成，再经重排，首先利用相转移催化原理产生

:CCl2(以苄基三乙基氯化铵（TEBAC）为催化剂制备二氯碳烯)，水解制得扁挑酸第一百四十页，共一百五十八页，2022年，8月28日第一百四十一页，共一百五十八页，2