糖皮质激素类药及降糖药

糖皮质激素类药及降糖药第一页，共六十一页，2022年，8月28日教学目的：掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。课时数：4课时。第二页，共六十一页，2022年，8月28日内分泌药理回顾替代疗法类固醇类似物研究的高潮避孕药（改变激素化构，防止肝脏破坏）内分泌抑制药（硫脲类化合物）口服降糖药激素对抗药（三苯氧胺、米菲司酮）第三页，共六十一页，2022年，8月28日内分泌腺第四页，共六十一页，2022年，8月28日第一节肾上腺皮质激素类药物第五页，共六十一页，2022年，8月28日肾上腺第六页，共六十一页，2022年，8月28日肾上腺髓质——肾上腺素adrenaline皮质球状带——盐皮质激素mineralocorticoids束状带——糖皮质激素glucocorticoids网状带——性激素sexhormones肾上腺皮质激素类药物第七页，共六十一页，2022年，8月28日［构效关系］甾核肾上腺皮质激素基本结构第八页，共六十一页，2022年，8月28日hydrocotisone第九页，共六十一页，2022年，8月28日第十页，共六十一页，2022年，8月28日肾上腺皮质激素类药物(1)hydrocotisone第十一页，共六十一页，2022年，8月28日肾上腺皮质激素类药物(2)第十二页，共六十一页，2022年，8月28日F肾上腺皮质激素类药物(3)F第十三页，共六十一页，2022年，8月28日一、糖皮质激素类药物

glucocorticoids,GCS

在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；

超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。

（一）糖皮质激素的生理功能第十四页，共六十一页，2022年，8月28日

糖代谢：正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。

过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。第十五页，共六十一页，2022年，8月28日

脂肪代谢：

糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。第十六页，共六十一页，2022年，8月28日

对水盐代谢的影响：对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。对血管反应的影响：

提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。在应激反应中的作用：环境中一切有害刺激，如感染、中毒、创伤等因素作用于机体，可引起应激反应。此时，糖皮质激素分泌相应增加，能增强机体的应激能力。

第十七页，共六十一页，2022年，8月28日反应区甾体类激素——基因表达学说第十八页，共六十一页，2022年，8月28日第十九页，共六十一页，2022年，8月28日[作用机制]GCS与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内GRE或nGRE相互作用，使基因转录增加（诱导）或减少（阻遏），改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效应。（二）糖皮质激素的药理作用第二十页，共六十一页，2022年，8月28日［药理作用］

1.抗炎作用

1)抑制炎性介质、炎性细胞的产生与释放

GRE途径

增加脂皮素的合成与释放

诱导产生血管紧张素转化酶，降解缓激肽

诱导炎症抑制蛋白合成nGRE途径

抑制细胞因子的产生与释放

抑制NOS活性

抑制活化蛋白1（activeprotein-1,AP-1）

抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子

2)抑制肉芽组织形成

3)诱导炎症细胞凋亡第二十一页，共六十一页，2022年，8月28日致炎因子细胞膜磷脂AA环氧酶脂氧化酶PGHPETEPGsLTsPLA2脂皮素(LipocortinLC)脂调素Lipomodulin（中性粒细胞）巨皮素macrocortin（巨噬细胞）肾皮素renocortin（肾脏细胞）

aspirin糖皮质激素类药物（-）第二十二页，共六十一页，2022年，8月28日感应期——抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理增殖分化期——减少血液循环中的细胞因子、淋巴细胞效应期——抑制细胞免疫、体液免疫、排斥反应、炎症反应2.免疫抑制作用第二十三页，共六十一页，2022年，8月28日改善微循环，加强心肌收缩力抑制某些炎性因子的产生提高机体对细菌内毒素的耐受力稳定溶酶体酶，减少MDF形成3.抗休克第二十四页，共六十一页，2022年，8月28日休克BP内脏血管代偿性收缩内脏血管灌注降低酸中毒低氧缺血溶酶体破裂蛋白水解酶组织蛋白酶D血浆蛋白（激肽原）心肌抑制因子（MDF）心肌抑制网状内皮系统抑制内脏血管持续收缩心输出量降低休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制糖皮质激素类药物第二十五页，共六十一页，2022年，8月28日4.其它作用血液系统：刺激骨髓造血中枢神经系统：GABA减少，中枢兴奋第二十六页，共六十一页，2022年，8月28日1.药物吸收途径多

2.有特异性的血浆结合蛋白——皮质激素转运蛋白CBG3.GCS经肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出［体内过程］第二十七页，共六十一页，2022年，8月28日1.替代疗法

肾上腺皮质功能不全症（如addison'sdisease）2.严重感染3.超敏反应性疾病（变态反应性疾病）4.抗休克5.血液系统疾病6.局部用药［临床应用］第二十八页，共六十一页，2022年，8月28日第二十九页，共六十一页，2022年，8月28日［不良反应］1.长期大量用药

1)医源性肾上腺皮质功能亢进2)诱发加重感染3)诱发加重溃疡病4)其它1)医源性肾上腺皮质功能不全

2)反跳现象2.停药反应第三十页，共六十一页，2022年，8月28日第三十一页，共六十一页，2022年，8月28日下丘脑腺垂体肾上腺皮质外源性糖皮质激素盐皮质激素糖皮质激素水钠潴留排钾排钙蛋白质合成减少分解增加糖利用减少异生增加脂肪分离异常雄激素作用代谢作用不良反应水肿高血压肌无力腹涨自发性骨折骨质疏松影响创口愈合肌肉萎缩糖尿向心性肥胖男性化第三十二页，共六十一页，2022年，8月28日1.小剂量替代疗法

2.大剂量冲击疗法

3.一般剂量长程疗法

4.隔日疗法［用法及疗程］第三十三页，共六十一页，2022年，8月28日泼尼松

20mg/日（按给剂量的10%减量）第一阶段：每2-4周减少2mg，经过10-20周10mg/日；第二阶段：每月减少1mg，经过5个月

5mg/日；第三阶段：每月减少0.5mg，经过5个月停药。第三十四页，共六十一页，2022年，8月28日强的松第三十五页，共六十一页，2022年，8月28日二、促皮质素、皮质激素抑制药三、盐皮质激素自学第三十六页，共六十一页，2022年，8月28日第二节胰岛素及口服降血糖药第三十七页，共六十一页，2022年，8月28日胰腺第三十八页，共六十一页，2022年，8月28日

糖尿病分类I型糖尿病胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus),自身免疫机制引起ß细胞破坏,胰岛素分泌缺乏。胰岛素(注射、埋植、口服）基因工程细胞移植II型糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus),ß细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗。口服降血糖药(磺酰脲类；双胍类；-葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂)Ⅲ型糖尿病Ⅳ型糖尿病第三十九页，共六十一页，2022年，8月28日

降血糖药胰岛素口服降血糖药

第四十页，共六十一页，2022年，8月28日一、胰岛素第四十一页，共六十一页，2022年，8月28日胰岛素作用原理第四十二页，共六十一页，2022年，8月28日[作用机制]

胰岛素与受体结合形成复合物，激活靶细胞膜，通过信使系统调节细胞内各种酶活性，产生一系列生物效应。第一步：激活细胞内信使系统（磷脂酰信使系统）

第二步：进行细胞内双信使调控细胞膜：DAG

细胞浆：IP3参考资料：张德昌主编，《医学药理学》，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社。

第四十三页，共六十一页，2022年，8月28日1.代谢作用糖代谢脂肪代谢蛋白质代谢钾离子转运2.促生长作用[药理作用]第四十四页，共六十一页，2022年，8月28日糖代谢

胰岛素能促进全身个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化为糖原储存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织储存；另一方面促进葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如ATP，作为能量来源。由于胰岛素的上述作用，结果降低了血糖浓度。胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（180mg/100ml）时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。第四十五页，共六十一页，2022年，8月28日脂肪代谢蛋白质代谢胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。

胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。第四十六页，共六十一页，2022年，8月28日1.糖尿病

1型2型糖尿病并发症2.高血钾3.急性心肌梗塞时的心律不齐葡萄糖、胰岛素、kcl组成极化液（GIK)4.其它精神分裂症营养不良、消瘦、胃下垂乙醇中毒[临床应用]第四十七页，共六十一页，2022年，8月28日1.低血糖血糖浓度（mmol/L)临床表现：

3.9—4.4饥饿感、出汗、心跳加快

2.8—3.9手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调

<2.2抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡高血糖昏迷：酮症酸中毒高渗性非酮症酸中毒糖尿病合并乳酸中毒[不良反应]第四十八页，共六十一页，2022年，8月28日3.胰岛素耐受急性耐受血中抗胰岛素物质增多妨碍葡萄糖摄取、利用慢性耐受产生抗胰岛素抗体、抗胰岛素受体抗体胰岛素受体下调

血中抗胰岛素物质增多4.局部反应2.过敏反应第四十九页，共六十一页，2022年，8月28日

肺炎休克患者，深昏迷24小时以上，抢救过程中数次查血糖均在，采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时静脉滴注常规胰岛素5060u，皮下注射40u，最后一次400u加在10mlNacl中快速静脉推注，但患者血糖仍为44.4mmol/L，患者最终抢救无效死亡。胰岛素急性耐受病例：第五十页，共六十一页，2022年，8月28日胰岛素制剂第五十一页，共六十一页，2022年，8月28日1.拮抗胰岛素作用的药物：噻嗪类、速尿等——抑制内源性胰岛素分泌GCS、肾上腺素、-R激动剂等——升高血糖长期应用甾体激素避孕药——可能影响胰岛功能2.加强胰岛素作用的药物：保泰松-R阻断剂——阻断低血糖时的代偿性升血糖作用乙醇——抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出[药物相互作用]第五十二页，共六十一页，2022年，8月28日二、口服降血糖药（一）磺酰脲类sulfonylureas，SU

第五十三页，共六十一页，2022年，8月28日第五十四页，共六十一页，2022年，8月28日[药理作用及作用机制]1.降血糖作用对胰腺的作用促使胰岛细胞释放胰岛素。胰腺外作用增加外周组织对胰岛素的利用并促进糖原合成，抑制糖原分解

使胰岛素受体上调降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素的作用2.对水的排泄作用（氯磺丙脲）3.对凝血功能的影响（格列齐特）第五十五页，共六十一页，2022年，8月28日1.Ⅱ型糖尿病；

2.尿崩症（氯磺丙脲）[临床应用][不良反应]1.低血糖；2.其它反应3.药物失效：早期失效（1-6个月）晚期失效（1-2年）[药物相互作用]

由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双