抗菌药物的临床应用

抗菌药物的合理应用革兰氏阴性菌与阳性菌的比较革兰氏阴性菌与阳性菌的比较

Gram+Gram-胞壁强度坚韧疏松胞壁厚度厚，20～80nm薄，5～10nm肽聚糖15-50层,50～80%1～3层,10～20%磷壁酸有无外膜无有（脂多糖）结构立体结构平面结构毒素及来源外毒素,分泌物内毒素,细胞壁常用抗生素临床应用第一节抗菌药的临床药动学抗菌药的体内过程口服和肌注都有吸收过程青霉素、头孢菌素、氨基糖苷、多粘菌素、万古霉素、两性霉素等吸收不好氯霉素、阿莫西林、头孢氨苄、CoSMZ、利福平、甲硝唑、氟喹诺酮类等吸收好吸收脑、骨、前列腺等组织血流影响药物分布生理屏障：血脑屏障、血眼屏障、胎盘屏障氯霉素、磺胺嘧啶、异烟肼等炎症时可进入脑二B、庆大霉素等必要时鞘内注射氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮妊娠期慎用骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮类等前列腺：氟喹诺酮类、四环素、大环内酯等分布代谢氨基苷、头孢类大多原型排泄生物转化后自肾脏或肝胆系统排泄排泄青霉素、头孢类、氨基苷类主要经尿液排泄容易被透析清除肝肠循环的药物粪便排泄较多抗菌药物体内过程的临床意义药物选择：药物敏感情况特定组织分布能力用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时；严重感染时，静脉给药保证疗效尽量避免局部用药：必要时腔内或鞘内给药氨基苷、四环素和氟喹诺酮等类妊娠期慎用单纯的尿路感染选用廉价低毒的口服药时间依赖性药物药物浓度达到对细菌MIC的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态杀菌活性与药物浓度超过MIC的时间相关β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素等浓度依赖性药物一定范围内浓度愈高,杀菌活性愈强

氨基糖苷,氟喹诺酮,两性霉素B,甲硝唑药效学、药动学与疗效的关系A氨基苷类抗菌药物

首次接触效应和抗菌后效应24hAUC/MIC与疗效的关系密切，Peak/MIC意义更重要

B氟喹诺酮类抗菌药物

24hAUC/MIC决定药物疗效动物模型中＜30时，死亡率＞50%，当此比率＞100时，则几乎无死亡抗菌药物新分类的临床意义时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水平，增效减毒需要进行TDM的抗菌药物毒性大，治疗浓度与中毒浓度接近：氨基糖苷、万古霉素、二B等新生儿易发生严重毒性反应：氯霉素肾功能减退时易发生毒性反应：氟胞嘧啶、CoSMZ青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等通常无需TDM抗菌药物的TDM正确认识其临床意义和价值测试技术和方法具有高灵敏性必须掌握好样品采集时间测定游离药物浓度意义更大有些药物的代谢产物具有活性药物的旋光性样本必须及时测定TDM的注意事项依据病原学检查用药，无感染或病毒感染不用抗菌药依据药敏结果选择用药按照药效学、药动学、适应症和不良反应用药根据患者生理、病理选药（特殊人群）抗菌药物临床应用的基本原则苄星青霉素,普鲁卡因青霉素或红霉素预防风湿热青霉素、阿莫西林、头孢唑啉手术前用药青霉素或阿莫西林术后用药，预防产气荚膜杆菌磺胺嘧啶口服:流行性脑膜炎发病季节乙胺嘧啶与磺胺多辛复方制剂:进入疟疾区前二周开始服用胃肠道，胸腹部手术后用药1～3天药物的不合理应用预防性用药当有明确指证病原未明的严重感染混合感染单一抗菌药不能控制的重症感染长时间用药易产生耐药性的可使毒性药物剂量减少的联合用药应有明确的指征避免皮肤黏膜等局部用药：过敏反应及耐药性重症感染和多重耐药：不局部用药新霉素、杆菌肽、磺胺醋酰选用适当的给药方案和疗程轻中度-肌注或口服，重度-静脉给药时间依赖性药物一日多次，浓度依赖性一日一次效果不明显48-72小时换药其它问题肾功能减退：避免使用经肾排泄且肾毒性药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基糖苷类肝功能减退：避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸儿童：避免使用四环素、氟喹诺酮类孕妇禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类其他因素与抗菌药的应用对敏感致病菌的抑制或杀灭效应对感染患者的毒性效应对感染患者体内非致病菌的抑制或杀灭效应对致病菌和正常菌群中耐药菌株的筛选效应抗菌药物的临床应用分类、作用机制、临床应用等（略）β-内酰胺类革兰氏阳性菌感染的重要药物，使用范围依据作用特点广谱青霉素中，阿莫西林口服完全抗铜绿假单胞菌的青霉素中羧苄西林、替卡西林等现已少用，哌拉西林多用影响细胞壁的合成，阴性菌-阳性菌启动自溶酶系统毒性低、化疗指数大赫氏反应：全身不适、寒战、发热、咽痛；大量病原体死亡后释放的物质引起主要为过敏反应：0.7-10%(平均5%）过敏反应：过敏性休克、血清病样反应、皮肤过敏反应机制：由青霉素本身及其降解产物产生皮试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的30%国外主张用青霉噻唑多赖氨酸进行皮试不良反应仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用避免滥用和局部用药避免饥饿时注射；不在没有急救条件下使用初次使用、用药间隔3天以上或换批号者须做皮肤过敏试验注射液需临用现配；每次用药后观察30min过敏性休克：皮下或肌内注射肾上腺素糖皮质激素或H1受体拮抗剂预防不良反应青霉素类药物相互作用丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等抑制其肾小管分泌与氨基糖甙类有协同作用；但不可混合给药磺胺,红霉素,氯霉素等与其有拮抗作用不能与重金属类配伍避免与其他药物混合后静注，易引起浑浊氨基酸营养液可增强其免疫原性，禁忌配伍头孢菌素类特点与比较一代二代三代四代G+/G-+++/+++/+++/++++++/+++肾毒+++++--耐酶++++++++其它铜单无效铜单有效代表药物头孢唑啉头孢氨苄头孢孟多头孢呋新头孢他定头孢哌酮头孢匹罗头孢吡肟临床应用呼吸道,皮肤及软组织感染肺炎,胆道,尿路感染严重败血症,脑膜炎,肺炎,脊髓炎对第三代耐药的感染头孢类不良反应副作用小，有肾毒性，第一代较大，第二代次之，第三代基本无肾毒性过敏反应有药热、皮疹、血清病样反应、过敏性休克与青霉素之间可能有交叉过敏（5-10%）头孢孟多、头孢哌酮剂量过大致低凝血酶原血症；可能与药物抑制肠道细菌合成维生素有关无声中感悟音律残缺中演绎完美无声世界的舞者氨基糖苷类终止RFIF起始延伸EPA起始阶段：影响核糖体70S复合物形成延长阶段：结合30S亚基靶蛋白，扭曲A位，翻译出错，合成无功能或异常蛋白质终止阶段：阻止肽链释放因子进入A位，阻止肽链释放抑制70S核糖体解离，阻断其循环利用抗菌作用机制（一）机制蛋白质的合成抗菌作用及其机制广谱，对需氧G¯，某些G+菌，厌氧菌无效对静止期细菌的杀菌力较强，与内酰胺类合用有协同作用在碱性环境中，其抗菌作用显著增强有抗菌后续效应和首次接触效应阿米卡星阿米卡星为卡那霉素衍生物，又称丁胺卡那霉素抗菌谱较卡那霉素扩大，对绿脓杆菌有效对钝化酶稳定，用于耐药菌感染链霉素:细菌易产生耐药性链霉素与卡那霉素现用于结核病庆大霉素抗菌谱广，抗菌作用强，G-杆菌感染的首选药对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，对耐药菌有效耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性不良反应较少妥布霉素抗菌谱与庆大霉素相似，庆大霉素耐药者亦有效对绿脓杆菌作用较庆大霉素强2-4倍新霉素氨基糖苷类毒性最大者，可致永久性耳聋与肾损害口服用于治疗肠道感染及手术时肠道消毒或肝昏迷的辅助治疗，局部用药耳毒性和肾毒性是氨基糖苷类最低者奈替米星(netilmicin)袢利尿剂万古霉素、二B、大环内酯类、抗疟药水杨酸类镇吐药：苯海拉明、阿托品、甲氧氯普胺等、氯丙嗪甘露醇避免耳毒性药物联合用药氨基糖甙类每日一次给药方案抗生素后效应：2～8小时，促白细胞作用杀菌作用具有浓度依赖性首次接触效应，允许首次接触效应消失耳、肾毒性与血药浓度谷值关系密切血药浓度峰值与近曲小管吸收无线性关系降低耳毒性，时间因素强于浓度因素避免了耐药性，减少接触机会提高了患者的依从性牙齿变黄，牙釉质发育不良，牙齿畸形乳牙变色49.4％，恒牙发病率75.6％国人抹不去的伤痛四环素类四环素不作首选药，多西环素是首选药土霉素用于肠阿米巴病，疗效优良金霉素仅用于治疗结膜炎和沙眼体内过程Fe2+,Ca2+,Mg2+,Al3+等与其络合而减少吸收碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的溶解度，减少其吸收酸性药物如维生素C促进四环素吸收不良反应口服可引起恶心等，肌内注射刺激性大二重感染或菌群交替症与钙离子结合，影响牙齿发育肝毒性：引起肝细胞脂肪变性或坏死等肾毒性：加重原有肾损伤光敏反应：紫外线照射后激活物发射低频能量前庭反应：如头晕、恶心、呕吐等禁忌症：孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童氯霉素类第一个能人工合成的抗菌药物口服吸收良好，广泛分布，可进入脑脊液和胎盘体内90%在肝脏与葡糖醛酸结合而失活体内过程抑制骨髓造血机能哺乳动物线粒体的70S核糖体与细菌相似再生障碍性贫血：与剂量疗程无关（B型）灰婴综合症，溶血性贫血，二重感染不良反应：多、严重抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性，对MRSA有一定抗菌活性第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用抗菌作用大环内酯类青霉素过敏患者的替代药物β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎白喉及白喉带菌者

军团菌病：轻者似感冒，重者肺炎衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等临床应用新大环内酯的优势传统大环内酯类新大环内酯类稳定性胃酸不稳定胃酸稳定胃肠反应胃肠反应多胃肠反应少吸收情况口服吸收差生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2↑抗菌作用G+菌，G-球菌，厌O2球菌，支原体、衣原体、军团菌等抗菌作用↑体内过程吸收：林可霉素吸收差、易受食物影响；克林霉素吸收快、好，优于林可霉素血浆蛋白结合率90%以上，广泛分布，骨组织浓度高，通过胎盘屏障；炎症时能通过血脑屏障并达到有效浓度林可霉素抗菌机制：与红霉素似，作用于50S亚基抗菌谱与红霉素相似，对厌氧菌作用强大，对需氧的G+作用显著，对G-球菌等有抑制作用林可霉素，克林霉素和大环内酯交叉耐药抗菌作用临床应用厌氧菌引起的口腔（75%）、腹腔和妇科感染需氧G+球菌引起的呼吸道、胆道、败血症等金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎首选药万古霉素代表药物：万古霉素、替考拉宁等，糖肽类抗生素，为繁殖期快速杀菌剂MW1485.73抗菌机制：阻碍细菌细胞壁合成，与细胞壁前体肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固结合→抑制转肽酶，阻止肽聚糖的延长、交联→细胞壁缺损、杀灭细菌抗菌谱：对G+球菌有强大的杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE耐药性：不易耐药，也无交叉耐药;耐药菌产生酶修饰前体肽聚糖，阻断结合，产生耐药药理作用临床应用严重的G+菌的感染，尤MRSA、MRSE感染对β内酰胺类过敏者口服用于伪膜性肠炎和消化道感染体内过程口服难吸收，肌注致疼痛和组织坏死，仅静脉给药可通过胎盘屏障，不能通过血眼屏障和血脑屏障90%以上肾排泄耳毒性：血药浓度超过800mg/L时可引起耳毒性肾毒性：损伤肾小管，可致肾衰竭过敏反应：偶发板块皮疹和过敏性休克；快速静脉给药可引起皮肤潮红等症状的红人综合征；去甲万古霉素和替考拉宁较少出现勿与氨基糖苷类、襻利尿剂等有耳毒性、肾毒性药合用不良反应第一代萘啶酸（60年代）少数G-杆菌，吸收好，肾排泄，仅用于尿路感染，副作用多，现已少用

第二代吡哌酸（70年代,PPA）部分绿脓杆菌在内的G-，抗菌活性提高，口服易吸收，尿液中可达有效浓度，不良反应减少，用于尿路和肠道感染第三代氟喹诺酮类（80年代）绿脓杆菌在内的G-，对耐药G-杆菌敏感，对G+球菌有效，多种感染，疗效好，不良反应轻第四代（1997年以后）：抗菌谱更广、增加了抗厌氧菌的活性喹诺酮类药物抗菌机制阴性菌---DNA回旋酶---DNA复制阳性菌---拓扑异构酶Ⅳ---染色质向子代分配广谱杀菌药：杀菌浓度相当于MIC的2-4倍抗菌谱：第四代对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体有杀灭作用第四代对厌氧菌等有效铜绿假单胞菌：环丙沙星作用最强耐药性：与其他抗菌药无交叉耐药抗菌特点临床应用泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星和β-内酰胺类同为首选药；敏感菌所致的前列腺炎呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星、万古霉素合用于青霉素高度耐药的肺链球菌感染；替代大环内酯用于支原体衣原体等引起的肺炎肠道感染与伤寒：志贺氏菌引起的痢疾、沙门氏菌引起的胃肠炎；伤寒、副伤寒优选氟喹诺酮类和头孢曲松旅行性腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐等；一般不严重中枢神经系统毒性：失眠、头痛等，重者惊厥；通过阻断GABA与GABAA受体，激动NMDA受体，兴奋中枢神经（精神病史、癫痫病史、合用茶碱或NSAID者易发生中枢毒性）光敏反应：药物氧化生成活性氧，激活PKC和TK,引起炎症不良反应软骨损害:络合Mg2+，局部Mg2+缺乏致软骨损伤心脏毒性:罕见但严重，QT间期延长等尖端扭转型室性心动过速hERG-钾离子通道受阻尖端扭转型室性心动过速孕妇、哺乳期妇女、儿童精神病和癫痫病史者禁用慎与茶碱类、NSAID合用避免与抗酸药、含金属离子的药物合用用药期间避免光照不宜与Ⅲ类抗心律失常药物以及延长QT间期的药物联用禁忌症磺胺类药物德国化学家多马克从染料中发现百浪多西开启了化学治疗的新时代；早于青霉素1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖1947年赴斯德哥尔摩补领奖章和奖状肠道易吸收类短效类SIZ、磺胺二甲嘧啶中效类SMZ、SD长效类磺胺多辛、磺胺间甲氧嘧啶肠道难吸收类柳氮磺胺吡啶外用类SD-Ag、SML药物分类对大多数G+和G-菌有良好的抗菌活性对沙眼衣原体、疟原虫等有抑制作用磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效抗菌谱蝶啶+PABA二氢蝶酸+谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢碟酸合成酶磺胺类(-)抗菌机制磺胺类PABA磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物排泄(乙酰化物的溶解度低于原形药物,酸性尿液中易结晶析出)体内过程：代谢与排泄PABA磺胺类普鲁卡因×药物相互作用普鲁卡因竞争性结合血浆蛋白：增加磺酰脲类、香豆素类、甲氨喋呤等药物作用甲氧苄啶（TMP）抑制细菌二氢叶酸还原酶抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ）相似，属抑菌药抗菌活性比SMZ强数十倍，单独应用易耐药与细菌二氢叶酸还原酶的亲和力较哺乳动物强5-10万倍，但敏感者引起巨幼红细胞贫血等甲氧苄氨嘧啶蝶啶+PABA二氢蝶酸+谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢碟酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类甲氧苄啶(-)(-)TMP与磺胺类协同作用模式图二者的主要药代学参数相近TMP和SMZ按1:5比例制成，血药浓度比值约1：20-30通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少复方新诺明（CoSMZ）流行性脑脊髓膜炎：首选预防流行性脑脊髓膜炎；双嘧啶片具有协同作用泌尿道、消化道、呼吸道感染：SMZ与TMP合用溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎：柳氮磺吡啶，肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐临床应用：全身应用烧伤或创面感染：SML和SD-Ag眼科感染：磺胺醋酰钠局部应用泌尿系统损害：增加饮水，同服碳酸氢钠过敏反应局部用药或服用长效制剂易发生药热和皮疹多发于药后5～10d和7～9d本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用不良反应血液系统反应：抑制骨髓造血功能神经系统反应：头晕、头痛、萎靡和失眠第一线抗结核病药第二线抗结核病药新一代抗结核病药抗结核药的应用原则白色瘟疫：结核抗结核病药异烟肼对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物体内过程口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液和细胞液中大部分乙酰化代谢，黄种人主要快代谢型（50%），白种人主要为慢代谢型药物相互作用肝药酶抑制剂，双香豆素类、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢饮酒或与利福平合用可增加肝的毒性与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低；与肼