临床药理学第13章 抗菌药物的合理应用

第13章

抗菌药物的合理应用《临床药理教研室》2抗菌药物概况抗菌药物的临床药代动力学抗菌药物的合理应用抗菌药物的临床应用2023/2/153化学治疗药物(化疗药)

抗肿瘤药物

抗微生物药物抗蠕虫药抗感染药物抗菌药物抗生素磺胺类、喹诺酮类治疗各种病原体(病毒、细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、原虫、蠕虫等)

指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的抗生素、人工合成药物。

在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。抗菌素2023/2/15§3抗菌药物的临床应用2023/2/1545一、β-内酰胺类二、大环内酯类三、林可霉素及克林霉素四、万古霉素五、替考拉宁六、喹诺酮类七、氨基糖苷类八、其他2023/2/156（一）青霉素类（二）头孢菌素类（三）其他β-内酰胺类一、β-内酰胺类:β-内酰胺环2023/2/157（一）青霉素——抗菌作用

对大多数G+细菌（球、杆菌）和G¯球菌有强大杀菌作用，对G¯杆菌作用弱。多数细菌对青霉素G不易产生耐药性，金葡菌与青霉素G反复接触后易产生耐药性。金葡菌产生一种β-内酰胺酶（青霉素酶），使青霉素的β-内酰胺环裂解成青霉噻唑酸，失去抗菌活性。某些G¯杆菌也能产生β-内酰胺酶，故对青霉素不敏感。2023/2/158青霉素——不良反应:毒性低、化疗指数大，主要不良反应为过敏反应。

过敏反应：过敏性休克血清病样反应皮肤过敏反应过敏反应机制：由青霉素本身及其降解产物产生不同抗原决定簇引起过敏反应防治：预防过敏性休克询问过敏史皮肤过敏试验2023/2/159半合成青霉素1.耐酸青霉素

苯氧甲青霉素：耐酸、可口服、抗菌谱同青霉素G,但较弱，不宜用于严重感染。2.耐酶青霉素包括苯唑类青霉素，如苯唑西林、双氯西林和乙氧萘青霉素等，通过其酰基（R1）的空间位障作用，保护β-内酰胺环，耐酶，耐酸，可口服。2023/2/1510青霉素G侧链（R1）苄基上的氢被氨基（-NH2）取代，脂溶性增加，药物易于透过G阴性杆菌胞壁外膜的脂多糖和磷脂，发挥杀菌作用抗菌谱除革兰阳性菌外，还包括：对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者，如氨苄西林、阿莫西林；对多数革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林3、广谱青霉素2023/2/1511（二）头孢菌素类

在头孢菌素的母核7-ACA的3和7位上接上不同侧链而制成的人工半合成抗生素。具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及β-内酰胺酶稳定、毒副反应小等优点。按合成先后及抗菌作用特点分类。2023/2/1512头孢类的分类及特点2023/2/1513不良反应副作用小，有一定的肾毒性（近曲小管细胞损害）、其中第一代较大，第二代次之，第三代基本无肾毒性。过敏反应一般为药热、皮疹和血清病样反应、严重时可见过敏性休克。与青霉素之间可能有交叉过敏（5~10%）。头孢孟多、头孢哌酮剂量过大或伴有肾功能不全或具出血倾向患者，致低凝血酶原血症、引起出血。可能与药物抑制肠道细菌合成维生素有关。2023/2/1514临床常用的青霉素及头孢菌素阿莫西林-克拉维酸钾——力百汀、安灭菌替卡西林-克拉维酸钾——特美汀阿莫西林-舒巴坦钠——舒萨林、威奇达哌拉西林-他唑巴坦钠——特治星头孢呋辛——丽扶欣头孢曲松——罗氏芬；头孢噻呜钠——凯福隆头孢他定——复达欣；头孢地嗪——高德；头孢哌酮-舒巴坦钠——舒普深、新瑞普欣头孢吡肟——马斯平2023/2/1515（三）碳青霉烯类亚胺培南

碳青霉烯类抗生素，在人体内迅速被肾小管上皮细胞的去氢肽酶水解失活，临床所用为亚胺培南与该药抑制剂西司他丁的复合剂。具有极广的抗菌谱和强大抗菌活性，对多数G+、G-、铜绿假单胞菌和脆弱拟杆菌等多数厌氧菌均具活性。2023/2/1516亚胺培南-适应症多重耐药但对本类药物敏感的需氧革兰阴性杆菌所致严重感染，包括由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等细菌所致败血症、下呼吸道感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等；用于铜绿假单胞菌所致感染时。脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者。2023/2/1517亚胺培南——用法主要用于多重耐药菌引起的严重感染和严重需氧菌－厌氧菌混合感染。不应做为一线抗菌药物使用，亦不宜用作预防用药。2023/2/1518二、大环内酯类适应症β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎白喉及白喉带菌者。军团菌病。衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。2023/2/1519红霉素新品种的特点本类药物新品种有阿奇、克拉、罗红、地红、氟红等。新品种优点：口服吸收完全，不受胃酸影响；血药及组织浓度增高；半衰期长；副作用小可用于军团菌病，流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。2023/2/1520三、林可霉素及克林霉素林可霉素适用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。克林霉素（健德林）适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染。不良反应：胃肠道反应为主2023/2/1521四、万古霉素——稳可信杀菌剂，作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，抑制细胞壁的合成。用于治疗严重的革兰阳性球菌所致的感染，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）具有一定耳毒性，肾毒性用法：30mg/kg分二次静滴2023/2/1522五、替考拉宁——他格适新的糖肽类抗生素。对葡萄球菌(包括产酶菌和MRSA、PRP)。链球菌崐属、肠球菌群和难辨梭状芽胞杆菌、产气荚膜杆菌、丙酸杆菌等革兰阳性需氧菌和厌氧菌均有抗菌活性比万古霉素强数倍。血高峰浓度达34.4mg/L(4mg/kg时)，血半衰期50小时，超过血浓度的脏器有肝、胰、心脏、骨骼、扁桃体，进CFS中不多，主要从肾排泄。有肝、肾、神经系统不良反应，不良反应比万古霉素小。2023/2/1523六、喹诺酮类(Quinolones)氟喹诺酮的特点：抗菌谱广药动学性质优良不良反应少临床应用广泛耐药性2023/2/1524喹诺酮类与头孢菌素的药理作用相比

喹诺酮头孢菌素适应症轻、中、重感染中、重度感染耐药性较易，尤以铜绿不易(铜绿除外)血药浓度＜10mg/L数10-100mg/L以上抗生素后效应有对G-无细胞内杀菌易进入不易前列腺易进不易炎性CSF进入少达有效水平禁忌儿、孕、神经系疾病无给药方式浓度依赖

时间依赖2023/2/1525七、氨基糖苷类对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星等2023/2/1526八、其他——甲硝唑替硝唑本类药物对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具强大抗微生物活性。可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等2023/2/1527八、其他——磺胺类药

根据药代动力学特点和临床用途，本类药物可分为：（1）口服易吸收可全身应用者，如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑与甲氧苄啶SMZ-TMP）、复方磺胺嘧啶（磺胺嘧啶与甲氧苄啶SD-TMP）等；（2）口服不易吸收者如柳氮磺吡啶（SASP）；（3）局部应用者，如磺胺嘧啶银、醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰钠等。2023/2/1528其他——抗真菌药两性霉素B(amphotericinB)氟胞嘧啶(flucytocsine)吡咯类（azoles）抗真菌药灰黄霉素克念霉素2023/2/1529§1抗菌药物的临床药代动力学2023/2/1530抗菌药物的体内过程抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义药效学、药代动力学与疗效的关系2023/2/1531抗菌药物的体内过程

任何抗菌药物，除局部应用不吸收者外，在体内均有体内过程

吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄

(excretion)2023/2/1532口服给药1-2h，肌注给药0.5-1h治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不同的给药途径）药物游离状态（具抗菌活性）与血浆蛋白结合（无抗菌活性）体内吸收：包括吸收程度和吸收速率2023/2/1533药物组织浓度是感染局部抗菌药有效发挥作用的保证

血供丰富部位，如肝、肾、肺组织中浓度较高

血供应差部位，如脑、骨、前列腺等浓度较低特异性

骨：克林霉素、林可霉素、氟喹诺酮类

前列腺：大环内酯类、喹诺酮类、磺胺药、四环素类生理屏障

血脑屏障：异烟肼、氯霉素、磺胺嘧啶、头孢噻肟钠、头孢他啶等三代、红霉素、万古霉素、两性霉素B（鞘内给药）

胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、喹诺酮类、磺胺药分布2023/2/1534多经肝内代谢原形代谢：氨基糖苷类、头孢菌素类（部分）代谢2023/2/1535排泄：大部分经肾排泄尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌素类、氨基糖苷类胆汁中药物浓度高的抗菌药物：大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林等进行肝肠循环的抗生素：四环素、红霉素、利福平（粪便中排泄多）透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药2023/2/1536抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义

药物选择——分布用药途径——吸收尽量避免局部用药

特殊人群用药2023/2/1537药效学、药代动力学与疗效的关系根据药敏试验中抗菌药对细菌的MIC值，结合药物在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏感或耐药，从而指导临床选用合适抗生素。抗菌药的体内杀菌活性：抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。

2023/2/1538药效动力学参数

(Pharmacodynamics,PD)最低抑菌浓度(MIC)

最低杀菌浓度(MBC)

抗生素后效应

(Postantibioticeffect,PAE)

2023/2/1539最低抑菌浓度(MinimalInhibitoryConentration,MIC)

：是引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度，是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数。最低杀菌浓度(MinimalBactericidalConentration,MBC)

：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。2023/2/1540(Serumortissuedrugconcentration)

Timepost-administrationCmax／MIC≥8～10和AUC24／MIC≥100时可明显减少氟喹诺酮类治疗G-感染时出现耐药菌株MSCMPCMICCmaxtoxicNomutantMSW防耐药突变浓度-MPC最高安全浓度-MSC

(time)有效安全不产生耐药MPC-MSC理论无效无耐药有效安全易耐药毒性2023/2/1541 防耐药突变浓度(MutantPreventionConcentration,MPC)：

是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。 突变选择窗(MutantSelectionwindow,MSW)：

是指MIC与MPC之间的抗菌药物浓度范围，如果抗菌药物浓度在MSW内，敏感菌株被杀灭，但不能阻止耐药突变菌株（自发耐药突变频率约10-7）的选择性增殖。MPCMICMSW2023/2/1542MPCMIC

(time)

(time)浓度菌量ABCABC不同药物浓度曲线各自细菌生长示意2023/2/1543抗菌药物的耐药性固有耐药性：染色体遗传基因介导的耐药性获得耐药性：细菌反复接触抗生素后2023/2/1544细菌耐药性产生的原因根源——抗菌药物的出现在不必要的情况下使用抗菌药物不严格按抗菌药的处方要求用药抗菌药在畜牧业和农业上的滥用抗菌药物的随意获得2023/2/1545细菌耐药的机制产生灭活酶或钝化酶改变细胞外膜的通透性改变靶位蛋白2023/2/1546产生灭活酶或钝化酶1.-内酰胺酶通过水解-内酰胺环使对该酶敏感的-内酰胺类抗菌药物失活。-内酰胺酶是革兰阳性菌和革兰阴性菌中需氧菌和厌氧菌中较为普遍的耐药机制。①青霉素酶:较为窄谱的-内酰胺酶,②ESBLs及AmpC酶则是较广谱的-内酰胺酶。2023/2/15472.氨基糖苷类钝化酶可通过N乙酰化、磷酸化及腺苷化使其失活。一般存在于金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌。另外,氯霉素乙酰转移酶可通过乙酰化使其失活。2023/2/1548改变细胞外膜的通透性革兰阴性菌的菌体外膜上带有微孔通道,可允许某些抗菌药物进入细胞壁。这些微孔通道被修饰以后,（类脂-多糖-蛋白复合物形成非特异屏障）可阻碍抗菌药物进入并达到靶位,从而产生耐药。有些抗菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类、甲氧苄啶、氯霉素、-内酰胺类抗菌药物以及四环素类可以通过耗能转运方式进入细菌体内。2023/2/1549改变靶位蛋白1、-内酰胺类:-内酰胺类抗菌药物与PBPs结合可使细菌迅速死亡。某些细菌出现异常PBPs(如金黄色葡萄球菌的PBP2a),使得-内酰胺类抗菌药物与其亲和力大大降低。在葡萄球菌和肺炎球菌中可出现此种耐药机制。2023/2/15502、其他抗菌药物:DNA解旋酶的亚单位A或B的改变可使喹诺酮类抗菌药物作用无效;核糖体RNA的改变可使大环内酯类及克林霉素的药效受抑,细菌的RNA聚合酶的改变可导致对利福平耐药,二氢叶酸还原酶的改变降低了其与甲氧苄啶的亲和力,从而出现耐药。细菌可通过细胞壁内肽结构的改变产生对万古霉素耐药。2023/2/1551常见耐药细菌PRSP:耐青霉素肺炎链球菌青霉素敏感，PSSP：对青霉素敏感的肺炎链球菌、MRS:葡萄球菌感染呈增多趋势,特点:(1)多发生在医院内,且常与医用装置有关;(2)以表皮葡萄球菌为代表的凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)成为具重要意义的病原菌;(3)耐药性日益增高甲氧西林(或苯唑西林)耐药葡萄球菌比例呈增高趋势。VRE:肠球菌原属链球菌属D组,肠球菌属人体内源性寄殖菌,分布于肠道及泌尿生殖道,条件致病。近年来肠球菌成为院内感染的重要病原菌之一。耐β-内酰胺类抗生素革兰阴性杆菌:产β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素失活是革兰阴性杆菌耐药的最常见也是最重要的机制,伴随着大量抗生素的使用,出现了产超广谱酶(ESBLs)的革兰阴性杆菌,且逐年增多,并可在医院内流行。产ESBLs菌的检出率在肺炎克雷伯菌中最高,其次为大肠杆菌,在其他肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌中也有发现。2023/2/1552抗生素后效应(PAE)： 是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍所需的时间(与对照组的差)（细菌学）

又称“持续效应”

(Persistenteffects,PE),指抗菌药与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应（临床） 其大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，是抗生素对其作用靶细菌特有的效应，它揭示的是抗生素与细菌相互作用过程。2023/2/1553具备PAE的药物

氨基糖甙类、新大环内酯类、喹诺酮类、碳青霉烯类、糖肽类、林可霉素

这一时间因不同的菌种和药物而异：

新大环内酯类对流感杆菌、肺炎和化脓性链球菌PAE长达3-3.5天氨基糖苷类对金葡菌、肺克、铜绿假单胞菌PAE长达4-8小时

2023/2/1554PAE的可能机制

学说之一： 抗菌药与细菌短暂接触后，抗菌药与细菌靶位持续性结合，引起细菌非致死性损伤，从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长

学说之二：

存在“抗菌药物后白细胞增强效应(PostantibioticLeukocyteenhancement，PALE)”

抗菌药物与细菌接触后，菌体变形易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗菌药与白细胞协同效应，从而使细菌损伤加重，修复时间延长。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

2023/2/1555PAE的临床意义以往认为应用各种抗菌药物治疗只有血药浓度超过MIC时，才能发挥良好的抗菌作用。

PAE理论的提出向这种传统的给药模式提出了挑战。对于PAE较长的药物，即使经过4-5个半衰期已在体内清除，由于对细菌的抑制作用仍持续存在，使抗菌药物血药浓度低于MIC后仍保持对细菌一定程度的抑制作用，

PAE为延长给药间期、减少给药次数提供了合理依据。从而优化抗菌药物的给药方案，既保证疗效又降低不良反应。

2023/2/1556抗菌药物PK/PD分类及主要参数

浓度依赖性抗菌药物

(Concentration-dependentkillers)时间依赖性抗菌药物

(Time-dependentkillers)

抗菌活性持续较短(短PAE)

抗菌活性持续较长(长PAE)2023/2/1557

浓度依赖性抗菌药物疗效特性：杀菌作用～Cmax Cmax越高清除致病菌的作用越迅速 有较显著的PAE

通过提高Cmax来提高临床疗效药物：

氨基糖苷类、氟喹诺酮类 甲硝唑类、两性霉素B等 2023/2/1558血清药物浓度时间MICCmax/MICAB(AUC0-24h/MIC)浓度依赖性杀菌疗效最大化:当Cmax大于致病菌MIC的8-10倍时，抑菌活性最强2023/2/1559

时间依赖性抗菌药物

疗效特性：抗菌作用～T>MIC

杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)

该类药物仅有一定的PAE或没有PAE

药物：β-内酰胺类、老一代大环内酯类、克林霉素等2023/2/1560MIC血清药物浓度T>MICAB时间依赖性杀菌疗效最大化：T＞MIC约40%-50%是细菌学有效性的预测指标给药间隔时间2023/2/1561四种策略小剂量多次给药:短t1/2药物制成长效缓控释剂型，使抗菌药物较长时间内不断地释放入血。目前国外应用抗生素缓释制剂已超过50%，而我国却还不到10%延长静脉给药时间（静脉滴注而不是静脉推注）联合用药，同时合用延长其排出的药物 如：丙磺舒与青霉素T>MIC达到40%-50%合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于:优化细菌暴露于药物的时间2023/2/1562调节给药间隔-临床疗效（举例）

某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L，T1/2β为2h。若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？

T>MIC为4h×2，1/3时间间隔在MIC之上若每8h给药一次呢？

T>MIC为4h×3，1/2时间间隔在MIC之上2023/2/1563杀菌作用特性主要参数抗菌药物时间依赖性(短PAE)T＞MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素等老一代大环内酯类、林可霉素类时间依赖性(长PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、咪唑类抗真菌药浓度依赖性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素B抗菌药物的PK/PD分类2023/2/1564§2抗菌药物临床应用的基本原则2023/2/15652004年

我国政府为规范抗菌药物使用出台背景:目前国内住院患者的抗菌药物的使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合用药的占58%，远高于30%的国际平均水平。调查显示，我国每年有20万人死于药品不良反应，其中40%与抗菌药物相关。我国每年约有3万名儿童因不恰当使用耳毒性药物造成耳聋，其中95%以上“祸手”为氨基糖苷类药物。

2023/2/1566重视和加强病原学检查，应尽早确立感染性疾病的病原菌，严格掌握适应症；（细菌药敏和联合药敏）熟悉药物的抗菌活性、药代动力学特点、适应症和不良反应

根据患者的生理、病理及免疫状态等而合理用药

防止药物的不合理应用抗菌药物临床应用的基本原则2023/2/1567一、抗菌药物治疗性应用的基本原则二、抗菌药物预防性应用的基本原则三、抗菌药物的个性化给药原则2023/2/1568一、抗菌药物治疗性应用的基本原则2023/2/1569（一）治疗性用药指征（二）尽早查明感染病原，针对性用药（三）治疗用抗菌药物的选择选用品种给药剂量给药次数给药途径用药疗程联合用药2023/2/1570（一）治疗性用药指征初步诊断为细菌性感染者，根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果经病原检查，确诊为细菌性感染者

由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等其它病原微生物所致的感染 2023/2/1571（二）、尽早查明感染病原，针对性用药合理用药关键所在：“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物” 要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可根据病情需要开展药敏工作”。2023/2/1572对待病因不明感染的治疗策略经验治疗方案1“克林霉素+庆大霉素”协同覆盖G+、G-及厌氧菌方案2“阿莫西林+左氧氟沙星”

广谱抗G+、G-及厌氧菌获取敏感菌培养报告仅有阳性菌继续覆盖阳性菌治疗，中断抗阴性菌、厌氧菌仅有阴性菌继续覆盖阴性菌治疗，中断抗阳性菌、厌氧菌仅有厌氧菌继续覆盖厌氧菌治疗混合感染继续原方案获取培养标本2023/2/1573社区获得性肺炎【治疗原则】

尽早开始抗菌药物经验治疗。住院治疗患者入院后应立即采取痰标本，做涂片革兰染色检查及培养；体温高、全身症状严重者应同时送血培养。轻症患者可口服用药；重症患者选用静脉给药，待临床表现显著改善并能口服时改用口服药。4明确病原体后，对经验治疗效果不满意者，可按药敏试验结果调整用药。2023/2/1574相伴情况常见病原宜选药物可选药物不需住院，无基础疾病，青年肺炎链球菌，肺炎支原体，嗜肺军团菌，流感嗜血杆菌青霉素；氨苄（阿莫）西林±大环内酯类第一代头孢菌素±大环内酯类不需住院，有基础疾病，老年同上；革兰阴性杆菌；金葡菌第一代或第二代头孢菌素±大环内酯类氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类；氟喹诺酮类±大环内酯类需住院同上；革兰阴性杆菌，金葡菌第二代或第三代头孢菌素±大环内酯类，氨苄西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉维酸±大环内酯类氟喹诺酮类±大环内酯类重症患者同上；革兰阴性杆菌，金葡菌第三代头孢菌素±大环内酯类，氟喹诺酮类±大环内酯类具有抗铜绿假单胞菌作用的广谱青霉素/ß内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类±大环内酯类社区获得性肺炎的经验治疗

2023/2/1575社区获得性肺炎的病原治疗常见病原宜选药物可选药物备注肺炎链球菌青霉素，氨苄（阿莫）西林第一代或第二代头孢菌素流感嗜血杆菌氨苄西林，阿莫西林，氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸第一代或第二代头孢菌素，氟喹诺酮类

10％～40％的菌株产β内酰胺酶肺炎支原体大环内酯类氟喹诺酮类肺炎衣原体大环内酯类氟喹诺酮类军团菌属大环内酯类氟喹诺酮类革兰阴性杆菌第二代或第三代头孢菌素氟喹诺酮类，ß内酰胺类/ß内酰胺酶抑制剂金葡菌苯唑西林,氯唑西林第一代或第二代头孢菌素，克林霉素2023/2/1576按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订(三)治疗用抗菌药物的选择2023/2/1577选用品种给药剂量给药次数给药途径用药疗程联合用药

2023/2/1578不同部位感染常见菌肺部感染：肺炎球菌，流感杆菌，继发感染则常为大肠杆菌和铜绿假单胞杆菌所致泌尿系统感染：约80％为大肠杆菌女性生殖系统感染：链球菌或厌氧菌肠道感染：大肠杆菌、沙门氏菌属和厌氧菌软组织损伤后的感染、疖、痈，及其扩散到骨、关节的感染：金黄色葡萄球菌乳腺炎或乳腺脓肿：金黄色葡萄球菌2023/2/1579肝胆道感染：头孢哌酮、头孢曲松、氟喹诺酮类、利福平、大环类酯类、克林霉素、林可霉素等；前列腺炎：氟喹诺酮类、大环类酯类、SMZ/TMP等；骨髓炎：克林霉素、林可霉素、氟喹诺酮类、磷霉素等；

脑膜炎：SD、青霉素、氯霉素、氟喹诺酮类、头孢曲松、头孢他啶、头孢呋辛、异烟肼和利福平等；2023/2/1580

治疗重症感染～剂量宜较大(剂量高限)

如败血症、感染性心内膜炎等和抗菌药物不易达到的部位感染（如CNS）

治疗单纯性下尿路感染～较小剂量(剂量低限)

由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度给药剂量2023/2/1581给药次数

根据药代动力学和药效学相结合的原则给药青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。(时间依赖性)氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。（浓度依赖性）2023/2/1582

轻症感染～po

重症感染、全身性感染～iv+po(序贯疗法)

避免局部应用抗菌药物易引起过敏反应或导致耐药菌产生。

给药途径2023/2/1583用药疗程1.一般用至体温正常、症状消退后72～96小时2.败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等2023/2/1584

仅在下列情况：1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。

联合用药通常采用2种药物联合

联合用药2023/2/1585经验用药问题：

“可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等来推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后对疗效不佳的患者调整给药方案”。

目前医疗实践中80%以上，依靠经验用药

2023/2/1586二.抗菌药物预防性应用的基本原则2023/2/1587预防性用药指征内科，儿科领域外科领域2023/2/1588内科、儿科领域

综合病症的预防用药指针预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染预防在一段时间内发生的感染 例如在传染病的流行期应用有效抗菌药物： *预防脑膜炎球菌所致的流脑,SD,RFP *防止A组溶血链球菌感染所致的风湿热复发,PG *大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等,SMZ-Co患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者（如免疫缺陷者），预防用药应尽量不用或少用。2023/2/1589不宜常规预防应用抗菌药物的情况：普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等2023/2/1590外科领域手术类型～抗菌药物是否使用抗菌药物的选择给药方法

2023/2/1591级别手术类型用药原则Ⅰ类(清洁级)

手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官仅在下列情况时：1）手术范围大、时间长、污染机会增加；2）手术涉及重要脏器3）异物植入手术4）高龄或免疫缺陷者等高危人群Ⅱ类(清洁-污染级)上下呼吸道、上下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术如经口咽部手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术、开放性骨折或创伤手术由于手术部位存在大量人体寄殖菌群可能污染手术野需预防用抗菌药物。Ⅲ类(污染级)由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。需预防用抗菌药物。

手术类型与抗菌药物是否使用2023/2/1592头、颈、四肢手术，金黄色葡萄球菌

“头孢唑啉或头孢拉啶等一代头孢”

“苯唑西林”等广谱青霉素肠、腹、盆腔手术，肠道杆菌、厌氧类杆菌

“头孢呋辛或头孢曲松等二、三代头孢”1预防术后切口感染2023/2/15932预防手术部位感染或全身性感染依据手术野可能污染的菌种：结肠或直肠手术，大肠埃希菌和脆弱拟杆菌

“二代三代头孢+甲硝唑”

“哌拉西林”

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“新霉素+红霉素（甲硝唑）”肠道准备肝、胆手术

“头孢哌酮或头孢曲松”（对β-内酰胺类过敏病人用“克林霉素”）2023/2/1594用药要求：1广谱有效（杀菌-非抑菌）2安全（氨基糖苷类慎用）3价格相对较低（万古霉素-MRSA）2023/2/1595给药方法：

起始：术前0.5～2小时内或麻醉开始时剂量： 手术时间较短(<2小时)，术前1次。 手术时间＞3小时或失血量>1500ml，术中给予第2剂（t1/2短）。宜选择长t1/2药品。途径：

ivd，20-30min，起效-开始手术2023/2/1596有效覆盖时间： 至手术结束后4hr

总的预防用药时间不超过24hr，个别情况可延长至48hr： 心胸外科72hr

污染手术可依据患者情况酌量延长转换：手术前已形成感染者-治疗性应用2023/2/1597三抗菌药物的个性化给药原则2023/2/1598特殊生理状况： 老年人 新生儿、儿童 孕妇和哺乳妇女特殊病理状况：

肝功能减退

肾功能减退2023/2/1599老年人抗菌药物使用1.老年人肾功能呈生理性减退，易体内积蓄可用正常治疗量的2/3～1/2。2.宜用毒性低、具杀菌作用的抗菌药物 常用：β内酰胺类 避免：氨基糖苷类 糖肽类

TDM：有明确应用指征时，个体化给药2023/2/15100抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害(动物)不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶新生儿抗菌药物用后可能的不良反应

2023/2/15101FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙硫异烟胺利巴韦林

抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类(♀)

2023/2/15102肝功能减退感染患者抗菌药物的应用

2023/2/15103肾功能减退感染患者抗菌药物的应用

2023/2/15104不宜使用的情况：预防性使用、病毒感染、病因或发热原因不明、局部应用联合用药要有明确的指征选用适当的给药方案和疗程强调综合治疗的重要性加强宣传教育，建立相应组织，纠正不合理使用抗菌药物药物的不合理应用：2023/2/15105《指导原则》要求：

各医疗机构制定《抗菌药物临床应用实施细则》

建立健全本机构促进、指导、监督抗菌药物临床合理应用的管理制度，并将抗菌药物合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系进行“分级管理”，三类：

非限制使用 限制使用 特殊使用强调五、医疗机构对抗菌药物临床应用的有效管理2023/2/15106非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低

～轻度与局部感染

限制使用：这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性

～严重感染、免疫功能低下者合并感染。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。2023/2/15107江苏省卫生厅抗菌药物分级目录分类一级(非限制使用抗菌药物)二级(限制使用抗菌药物)三级(特殊使用抗菌药物)青霉素类青霉素G、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、苄星青霉素、青霉素V钾、巴氨西林氨苄西林/舒巴坦、羟氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢菌素头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢丙烯、头孢克罗、头孢曲松、头孢呋辛、头孢西丁、头孢匹胺、头孢布烯、头孢他美酯、头孢地嗪头孢噻肟、头孢吡肟*、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢美唑、头孢哌酮/舒巴坦*、其它β内酰胺类氨曲南拉氧头孢、美洛培南、亚胺培南/西司他丁、帕尼培南/倍他米隆氨