2022痛风患者使用别嘌呤醇与苯溴马隆的心血管风险(全文)

2022痛风患者使用别嘌呤醇与苯溴马隆的心血管风险（全文）心血管疾病是全球主要的死亡原因，2016年估计有1790万人死于心血管疾病，占全球所有死亡人数的31%[1]。这些心血管死亡中，其中85%是由于心肌梗死和中风，其中三分之一是发生在年龄≤70岁的过早死亡[1]。此外，心血管死亡率不仅在高收入国家[2-3]，而且在中低收入国家中都是最重要的健康问题[4]。由于这些心血管疾病可能导致残疾，心血管病会造成巨大的健康和经济负担。痛风是成年人中最常见的炎症性关节炎，由关节和软组织中的尿酸单钠（MSU）晶体沉积引起[5]。它影响了高达4%的美国人口和1~4%的西欧人[5-6]。研究证实痛风与缺血性心脏病、中风、糖尿病和高血压相关[7]。在一项卫生专业人员的随访研究中，与无痛风史男性相比，有痛风史的男性，校正后的心血管死亡风险和致命性冠心病风险分别增加了38%和55%[8]。然而，目前仍在争论这种关联是因果关系还是仅仅是痛风患者中普遍存在的传统心血管风险因素的残余混杂。因果关系表明，这些机制可能是多因素的，包括高尿酸血症、黄嘌呤氧化酶（XO）激活、氧化应激和慢性炎症[9]。痛风和动脉粥样硬化中炎症的关键细胞因子白介素-1β（IL-1β）的发现也支持痛风和心血管疾病的因果关系[10]。然而，确切的机制尚不完全清楚。在痛风的高患病率和相关心血管预后的背景下，需要有关降低尿酸药物的相对心血管安全性的信息。在这种背景下，许多研究集中于XO抑制剂（如别嘌呤醇和非布司他）的心血管效应，因为它们能够抑制XO活性和高尿酸血症，并降低氧化应激，CARES（痛风患者非布司他和别嘌呤醇的心血管安全性和心血管发病率）和FAST（痛风病人非布司他和别嘌醇的长期心血管安全性比较）提出了一个关于XO抑制的心血管获益处的问题，表明心血管风险与单独XO抑制剂的效力之间没有关系[11-12]，并建议单独的尿酸降低药物可能具有不同的心血管效应[13]。XO抑制剂不同，关于排尿酸药物的心血管效应的数据很少。最近的一项大型医疗保险研究显示，与别嘌呤醇相比，丙磺舒降低了心血管事件和全因死亡率的风险[14]，可能是通过降低尿酸作用以外的其他机制。苯溴马隆是另一种抑制肾小管转运蛋白URAT-1的排尿酸药物[15]，它通常显示出高疗效和安全性，即使是慢性肾脏疾病患者[16-17]，但未在美国获得批准，并根据几份肝毒性报告从一些欧洲国家撤回。然而，该药物的停药决定经常受到质疑，其风险估计值<1:17000[18-20]。目前，该药物仍在亚洲（包括韩国、欧洲一些国家和南美洲）积极用于治疗痛风。2016EULAR痛风管理指南建议，当别嘌呤醇的初始治疗不足以降低血清尿酸（SU）水平时，单独使用苯溴马隆或与别嘌呤醇联合使用[21]。苯溴马隆表现出除降低尿酸作用之外的多效作用[22-27]。例如，苯溴马隆增强了心力衰竭患者或痛风患者的胰岛素敏感性，并导致免疫细胞分泌的炎性细胞因子减少[22-23]。此外，苯溴马隆的直接自由基清除活性保护了用尿酸处理的内皮细胞[24-25]。最近，据报道，苯溴马隆具有独特的血管作用，通过至少两种不同的机制逆转肺动脉高压动物模型中的血管收缩和肺血管重塑[26-27]。然而，苯溴马隆在痛风患者中的心血管数据很少。一项对124434例痛风患者进行的队列研究，开始使用别嘌呤醇（n=103695）或苯溴马隆（n=20739），按5：1的比例进行倾向性评分匹配。主要结果是心肌梗死、中风/短暂性脑缺血发作或冠状动脉血运重建的复合心血管病终点。在平均1.16年的随访中，2258例患者发生了复合型心血管事件。使用别嘌呤醇者的复合心血管事件发生率（1.81/100人年）高于苯溴马隆（1.61/100人年），前者风险升高22%（HR=1.22）。与苯溴马隆相比，使用别嘌呤醇的患者全因死亡率则升高66%（HR=1.66）。此外，与别嘌呤醇相比，苯溴马隆使用者的心血管合并症的发生率略高：心房颤动（4.2%对3.3%）、高血压（53.1%对49.3%）、慢性肾脏疾病（13.1%对9.2%）、血脂异常（43.5%对36.6%）和糖尿病（27.9%对26.4%）。苯溴马隆使用者的累积类固醇剂量也比别嘌呤醇使用者高。苯溴马隆和别嘌呤醇使用者的Charlson-Deyo合并症评分（±标准差，SD）分别为1.62±1.81和1.51±1.83。在苯溴马隆使用者中，血脂水平（61.5%对53.2%）、肾功能（62.1%对54.6%）和尿酸水平（65.8%61.6%）的实验室检测更为频繁。不同随访时间。别嘌醇与苯溴马隆使用患者心血管事件发生存在差异。该研究结果提示，与苯溴马隆相比，别嘌呤醇与复合心血管事件和全因死亡的风险增加有关，苯溴马隆可能会降低痛风患者的心血管风险和死亡率[27]。上述这项基于人群的大型队列研究中，发现与苯溴马龙相比，别嘌呤醇的使用增加了22%的心血管事件风险和66%的全因死亡率，这相当于使用苯溴马隆1年避免1例不良结局的发生需要的人数（NNT）复合心血管事件为277例和全因死亡率为115例患者。随访分层分析显示，在所有随访期间，非致命心血管事件风险和全因死亡率的差异相对一致。别嘌呤醇使用者的心血管死亡率显著高于苯溴马隆。在对高心血管风险患者的亚组分析中，发现别嘌呤醇与苯溴马隆使用者的非致命心血管事件风险没有差异，但全因死亡率风险增加。这是第一项直接比较别嘌呤醇和苯溴马隆对痛风患者心血管影响的研究。与表现出多效性作用的苯溴马龙相似[22-27]，别嘌呤醇表现出清除氧自由基的作用[28]，改善胰岛素敏感性[29]，和抗炎作用[29]。XO抑制剂不仅降低了SU水平，而且降低了XO活性，这两者都会导致NO耗尽[9]。由于这个原因，XO抑制剂长期以来一直是调节心血管风险的主要药理学候选者，其理论上对氧化应激的阻断作用大于排尿酸药物。然而，大多数痛风患者的尿酸分泌不足，而不是分泌过多[30]。与此一致，全基因组关联研究表明，高尿酸血症和/或痛风的遗传决定因素主要与尿酸排泄紊乱有关[31]。因此，与高尿酸血症本身相比，细胞内XO活性在痛风患者心血管风险增加方面的作用不那么引人注目。已知100μ的苯溴马隆在降低尿酸方面优于300mg/天的别嘌呤醇[32]，根据已知的两种药物的等效剂量、剂量使用模式和两种药物PDC，300~380mg/天的别嘌呤醇的疗效与75~80mg/dL的苯溴马龙组降低尿酸效果相同[33-34]。与别嘌呤醇组相比，苯溴马龙很可能有更高比例达到了低于6.0mg/dL的目标SU水平。尽管先前的CARES和FAST试验不一定将更大的尿酸降低疗效或更低的平均SU水平与更好的心血管结果联系起来[11-12]。但仍值得讨论成功的尿酸降低治疗（ULT）是否与更好的心血管结果相关。大多数CARES参与者的目标SU水平低于6mg/dL（61~75%的非布司他使用者和50~75%别嘌呤醇使用者）。同样，所有FAST参与者都通过引入阶段达到了目标SU水平。此外，这些试验不包括安慰剂组。因此，即使在CARES和FAST试验中，关于ULT本身是否有效降低心血管风险的数据也非常有限。事实上，在上述研究中，苯溴马龙与别嘌呤醇的有益效果可能是由于苯溴马隆更有效地降低尿酸。除了目标SU水平的上限，基于SU和心血管事件之间的J形关系，ULT的另一个重要方面是最佳下限[9]。因为曲线拐点通常发生在4~5mg/dL左右的SU水平[9]，尿酸深度降低到低于此水平可能是相当有害的。考虑到大多数匹配队列（100~300mg/天的别嘌呤醇，50~150mg/天的苯溴马隆），与CARES和FAST不同，在上述的研究中，经历危险SU水平的[11]，43例患者可能很少出现。在最近的美国老年医疗保险参保者队列研究中（平均76岁，54%为女性），Kim等[13]发现，与丙磺舒相比，使用别嘌呤醇可使非致死性心血管事件和全因死亡率的风险增加。研究参与者的基线共病比较高（平均共病评分为2.4），28%的人已经患有心血管疾病。丙磺舒的心血管益处被认为是由于丙磺舒对血管和炎症过程的直接和有效作用，而不是降低尿酸的作用[35-38]。与丙磺舒类似，苯溴马隆也表现出不同的心血管作用[39-40]。在非肾细胞中，血管内皮细胞和平滑肌细胞是表达尿酸转运蛋白的细胞：苯溴马龙可阻止这些细胞中细胞内转运的可溶性尿酸诱导的增殖和炎症途径的激活[38-39]。苯溴马隆（或其代谢物）对磷酸酶反式激活蛋白EYA的选择性抑制显著逆转了肺动脉高压大鼠模型中的血管重塑[26]。此外，苯溴马隆选择性抑制钙离子激活的氯阴离子通道，TMEM16A，逆转肺动脉高压动物模型中的血管收缩和血管重塑[27]。与别嘌呤醇相比，苯溴马隆的这些独特的心血管作用及其优异的尿酸降低效果可能与上述研究的心血管结果有关。综上所述，值得在未来的研究中检查，在心血管结果方面，排尿酸药物是否优于XO抑制剂。高风险亚组中的无效发现可能与当前的ULT机会窗口概念一致[41]。ULT仅在急性期有效降低血压，但在高尿酸血症的长时间后无效，在该阶段发生永久性结构血管改变。类似地，RCT显示，ULT（XO抑制剂和排尿酸）与青少年血压降低有关，但与成年人无关[42-44]。此外，别嘌呤醇与苯溴马隆的心血管效应相对较小，如NNT观察到的，因此，在一个高风险亚组中，试验结果在很大程度上取决于基线时自身心血管疾病的严重程度。在上述研究中，发现别嘌呤醇与苯溴马隆相比，非心血管死亡率高出两倍。因为上述试验模型主要是为心血管预后设计的，所以对于非心血管结果存在残余或未测量混杂的担忧。然而，越来越多的证据表明，当通过尿酸转运蛋白在细胞内转运时，可溶性尿酸在广泛的细胞类型（如血管、脂肪、内分泌和免疫）中诱导不良途径，与别嘌呤醇相比，它将通过抑制表达尿酸转运蛋白的组织的不良细胞反应而提供内在益处。到目前为止，还没有其他研究直接比较苯溴马隆和别嘌呤醇对特定病因死亡率风险的影响。虽然上述的结果有待证实，但研究强调了苯溴马龙对痛风患者心血管事件和全因死亡率的RCT的必要性。当调查苯溴马隆治疗期间发生的