2023年加科思研究报告 聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物

2023年加科思研究报告聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物1、管线和催化剂核心管线剂量爬坡阶段的患者入组已基本完成，将在2023年进入数据发布期。加科思药业成立于2015年7月，聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物。目前公司有5款管线（KRASG12C、SHP2、BET、AuroraA、CD73）处于临床阶段。核心管线之一JAB-21822为潜在同类最佳的口服KRASG12C小分子抑制剂，该药于ASCO2022发布单药剂量爬坡数据，RP2D已确定。目前已启动二线KRASG12C突变非小细胞肺癌的中国关键2期注册临床，预计2023年完成患者入组。海外单药剂量爬坡和中国联用EGFR单抗剂量爬坡已完成患者入组。核心管线之二JAB3312为口服SHP2抑制剂，海外和中国单药剂量爬坡、海外联用PD1单抗/MEK抑制剂/KRASG12C抑制剂剂量爬坡均已完成患者入组。2、JAB-21822：安全性潜在BIC、疗效第一梯队的KRASG12C抑制剂核心管线KRASG12C抑制剂JAB-21822已进关键临床，有望在2024年获批上市。目前全球仅有安进sotorasib一款KRASG12C抑制剂获批，加科思JAB-21822在中国进度处于前三。JAB-21822的中国1期剂量爬坡中期分析数据已在ASCO2022发布，PK数据和疗效数据处于第一梯队，同时展现出安全性BIC的潜力，RP2D剂量下三级及以上治疗相关不良反应仅为3%。JAB-21822治疗2LKRASG12C突变NSCLC的2期单臂关键临床已获CDE批准并开始入组，2022年12月该适应症被CDE纳入拟突破性治疗品种，预计2023年完成入组，有望2024年在国内上市。JAB-21822多项1期剂量爬坡已完成入组，将进入数据发布期。在二线NSCLC之外，JAB21822还开展了多项单药、联用西妥昔单抗或SHP2抑制剂的全球或中国1/2a期临床，适应症包括1LNSCLCKRAS/STK11共突变NSCLC、结直肠癌、胰腺癌。截至2022年中报，JAB-21822的全球单药1期剂量爬坡和中国联用西妥昔单抗1期剂量爬坡已完成入组，数据值得关注。2.1、KRASG12C抑制剂的研究背景KRAS蛋白通过MAPK和PI3K通路调控细胞生长和分化，GEF/GAP通过上调/下调KRAS结合的GTP来调整KRAS的活性。作为一种GTP酶，KRAS蛋白可激活RAF-MEK-ERK（MAPK通路）和PI3K-AKT-mTOR等多条信号通路，促进细胞的生长和分化。KRAS的活性主要取决于所结合鸟氨酸的类型：和GTP结合的KRAS处于激活态，而和GDP结合的KRAS处于失活态。KRAS和GTP/GDP结合的状态主要受两类蛋白调控：GEF可将KRAS结合的GDP替换为GTP，因此可激活KRAS蛋白；GAP可促进KRAS将GTP降解为GDP，从而将KRAS转为失活状态。由于KRAS自身就是一种GTP酶，其自身就有将GTP水解为GDP的活性，因此通常KRAS更多的处于失活态。然而当受体型酪氨酸激酶（RTK，例如EGFR）和配体（如EGF）结合时，被激活的RTK将上调GEF（如SOS1）的活性，从而间接上调KRAS的活性，激活下游通路。GTP/GDP通过改变蛋白构象来调整KRAS的活性。KRAS蛋白的主体是一个166氨基酸的G结构域，该结构域包括4个部分：P环区、开关1区、开关2区和碱基结合环区。KRAS和GTP或GDP的结合将导致两个开关区发生构象变化，具体来说：和当KRAS和GTP结合时，GTP的γ磷酸和KRAS开关1区的T35、开关2区的G60形成氢键，引导开关1区和开关2区形成KRAS的活性构象；而GTP水解为GDP时（γ磷酸被水解），开关1区和开关2区失去和γ磷酸之间的氢键，构象将会发生改变，形成KRAS的非活性构象。错义突变导致KRAS异常的组成型激活，无需RTK信号即可持续性激活下游通路，导致肿瘤发生。KRAS的突变集中在G12、G13、Q61三个密码子上，合计约占总突变的95%。从作用机制看，G12和G13的突变会阻碍GAP进入KRAS的GTP酶活性区域，减少GTP的水解，而Q61本身即属于催化区域，其突变可直接减少KRAS的GTP酶活性。从结果来看，KRAS突变将导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续的激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。KRAS-GTP的生化特性决定了直接靶向GTP结合口袋的竞争性抑制剂难以开发。KRAS长期被认为是不可成药的靶点，主要原因至少有3点：1）KRAS蛋白表面较为光滑，除了结合GTP/GDP的口袋外，缺乏明显的可成药的疏水性口袋；2）细胞内的GTP分子浓度高达0.5μM，且GTP分子和KRAS亲和力极强（皮摩尔级），是ATP和酪氨酸激酶的亲和力的100万倍，因此难以开发可和GTP竞争性结合KRAS的小分子抑制剂；3）不同KRAS突变蛋白的GTP结合口袋的结构也不同，进一步增加药物开发难度。基于Shokat组的开创性研究，安进sotorasib成为首款上市的KRASG12C抑制剂。2013年，UCSF的Shokat课题组筛选出一个可和KRASG12C突变体中的半胱氨酸共价结合的分子compound12，研究发现该分子可诱导KRAS蛋白在开关2区附近形成一个新的口袋SIIP，而在非诱导情况下SIIP口袋不可见。compound12可以有效的减少GEF和KRAS的结合，从而将KRAS保持在和GDP结合的失活态，并降低KRAS和下游效应蛋白RAF的结合力。在coupound12优化而来的ARS-1620分子基础上，安进进一步改造获得了sotorasib(AMG510)，最终成为全球首款上市的KRASG12C抑制剂。2.2、KRASG12C突变非小细胞肺癌、结直肠癌的竞争格局KRASG12C抑制剂开发的3个方向：联用其他药物加强疗效、筛选1LNSCLC细分患者、和EGFR单抗联用治疗结直肠癌。安进sotorasib（AMG510）于2021年5月被FDA加速批准用于单药治疗2线KRASG12C非小细胞肺癌，商品名为Lumakras。安进后续完成了AMG510的验证性3期临床CodeBreak200，有望将加速批准转化为完全批准。Mirati的adagrasib（MRTX849）进展仅次于AMG510，其2LNSCLC适应症的FDA最迟批准日是2022年12月。两者的临床计划高度类似，主要有3个方向：1）加强NSCLC适应症疗效，开展和PD1单抗、EGFR单抗、CDK4/6i、SHP2i、SOS1i、化疗联用治疗NSCLC的临床试验；2）筛选特定突变或者PDL1表达量患者，向一线NSCLC进军；3）和EGFR单抗联用治疗2L和3L结直肠癌。KRASG12C突变的NSCLC以PD(L)1单抗和化疗为主，缺乏靶向药物。虽然KRASG12C是肺癌中的一种驱动突变，通常和EGFR、ALK等驱动突变无重叠，但KRASG12C抑制剂尚未在中国上市，中国CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）规定：IV期KRASG12C突变NSCLC的治疗方案参考IV期无驱动基因NSCLC（鳞状或非鳞状）的治疗方案，即1-3线均以化疗和PD(L)1单抗为主，一旦一线使用PD(L)1单抗后耐药，2-3线的治疗手段尤其有限。目前KRASG12C抑制剂主要应用在PD(L)1耐药后的二线KRASG12CNSCLC患者。对于≥2LKRASG12CNSCLC人群，我们认为一线用药的选择对于二线使用PD(L)1单抗还是KRASG12C抑制剂至关重要：1）对于一线使用化疗的患者，PD(L)1单抗在二线更有优势。百济神州RATIONALE303和安进CodeBreak200分别用替雷利珠单抗、sotorasib和多西他赛进行头对头研究。相较于多西他赛对照组，替雷利珠单抗可将ORR从7%提升至22%，mPFS从2.6月提升至4.1月（疾病进展或死亡风险下降36%），mOS从11.9月提升至17.2月（死亡风险下降36%）；而sotorasib相较多西他赛可将ORR从13%提升至28%，mPFS从4.5月提升至5.6月（疾病进展或死亡风险下降49%），但mOS无提升；2）对于一线使用PD(L)1单抗的患者，二线无法再使用PD(L)1单抗，KRASG12C抑制剂是比多西他赛更优的选择。未来KRASG12C抑制剂有望通过筛选STK11MUT/KEAP1WT人群或和PD(L)1单抗联用成为一线NSCLC用药。ASCO2021上安进发布2LKRASG12CNSCLC患者CodeBreak100临床的OS和探索性亚组分析数据，亚组分析显示STK11突变且KEAP1野生型（STK11MUT/KEAP1WT）的22例2LKRASG12CNSCLC患者最为受益，ORR为50%，mPFS高达11月，mOS为15.3月。Mirati的亚组分析数据也存在类似的趋势，而作为对比，北京肿瘤医院赵军课题组的研究显示，对于77例中国1LKRAS突变NSCLC，PD1单药和联用化疗的mPFS分别为5.2月和13.9月。因此我们认为KRASG12C抑制剂有潜力在1LKRASG12CSTK11MUT/KEAP1WT人群中击败PD1单药和联用方案。此外，安进和Mirati均开展了KRASG12C抑制剂和PD1单抗联用治疗1LNSCLC的临床。我们认为联用对KRAS抑制剂的安全性要求更高，sotorasib需要lead-in给药方式，而adagrasib则使用了更低的剂量400mgBID（单药为600mgBID）。≥2LKRAS突变转移性结直肠癌缺乏有效的靶向药物。RAS突变的转移性结直肠癌二线治疗以化疗（奥沙利铂或伊立替康）联用贝伐珠单抗为主，三线治疗以抗血管生成抑制剂为主，三线治疗的疗效相对有限，瑞戈非尼的mPFS和mOS分别只有1.9月和6.4月，呋喹替尼的mPFS和mOS分别为3.7月和7.4月。KRASG12C抑制剂联合EGFR单抗对≥2LKRASCRC疗效良好，adagrasib早期数据优于sotorasib。安进CodeBreak101临床将sotorasib联用帕尼单抗用于KRASG12CCRC（N=40，中位前序线数2），ORR和DCR分别为30%和93%，mDOR4.4月，mPFS5.7月，mOS尚未达到。sotorasib联用帕尼单抗头对头研究者选择的SOC三期临床研究CodeBreak300正在进行中。MiratiKrystal-1临床将adagrasib联用西妥昔单抗用于KRASG12CCRC，ORR和DCR分别为46%和100%，mDOR7.6月。国内KRASG12C抑制剂竞争较为激烈，加科思、益方生物、信达生物已发布早期临床数据。国内有11款KRASG12C药物处于临床阶段，适应症主要集中在NSCLC和结直肠癌上。进展最快的是Mirati/再鼎adagrasib。自主研发进展靠前的是3款已经发布了1期初步临床数据的管线，分别是加科思JAB-21822、益方生物D-1553、信达/劲方IBI351。值得注意的是，加科思、益方生物、泽璟制药、璎黎药业4家企业开展了KRASG12C抑制剂的海外临床。2.3、JAB-21822的临床前和临床研究加科思KRASG12C抑制剂JAB-21822具有良好的CDX小鼠模型抗肿瘤活性和临床药代动力学（PK）特性。在NCI-H1373肺癌和MIAPaCa-2胰腺癌细胞系异种移植小鼠模型（CDX）中，JAB-21822均显示出高于AMG510或MRTX849的肿瘤抑制率。此外，加科思在ASCO2022公布的JAB-21822-1002研究显示：JAB-21822具有优秀的生物利用度，400mgQD剂量的JAB21822拥有和960mgQD剂量的AMG510类似的药物暴露量。JAB-21822正在国内外进行多项单药或联用临床，以测试这些疗法对KRASG12C突变的二线NSCLC、结直肠、胰腺癌的有效性和安全性。进行中的5项登记临床包括1项全球临床和4项中国临床，具体信息如下：JAB-21822-1001：单药或联用西妥昔单抗治疗≥2LKRASG12C实体瘤1/2期全球多中心、开放临床。预计入组100例，分两个阶段：1）1期单药剂量爬坡，确定JAB-21822的MTD和RP2D；2）2期剂量扩展，包括单药治疗NSCLC、结直肠等实体瘤、联用西妥昔单抗治疗结直肠癌两个组；2021年9月完成美国首例患者入组（FPI），2022年5月完成欧洲FPI，预计2022H2完成2期FPI；全球1期剂量爬坡已经完成，2期剂量扩展在2022年Q3开始；JAB-21822-1002：单药治疗≥2LKRASG12C实体瘤1/2期中国多中心、开放临床。PI为北肿沈琳教授，预计入组180例，分为1期剂量爬坡和2期剂量拓展两个阶段；2021年8月完成1期FPI，2022年3月完成2期FPI；目前单药剂量爬坡部分已完成，初步数据已在ASCO2022发布；目前正在进行剂量扩展阶段，截至2022年7月已入组50例RP2D剂量NSCLC受试者，CRC、PDAC和其他实体瘤正在入组中；2022年9月CDE批准在JAB21822-1002剂量扩展组的基础上开展治疗≥2LKRASG12CNSCLC的2期单臂关键临床试验，目前已完成FPI。JAB-21822-1003：单药治疗1LKRASG12C/STK11共突变且KEAP1野生型NSCLC的1/2期中国多中心、开放临床。PI为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组104例，分为1期剂量爬坡和2期剂量拓展两个阶段；2022年9月完成1期FPI；JAB-21822-1006：联用SHP2抑制剂治疗≥2LKRASG12C实体瘤1/2期中国多中心、开放临床。PI为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组124例，分为1期剂量爬坡和2期剂量拓展两个阶段；2022年4月完成1期FPI，预计2023Q1开始2a期入组；JAB-21822-1007：联用西妥昔单抗治疗≥2LKRASG12C结直肠癌1/2期中国多中心、开放临床。PI为北肿沈琳教授，预计入组62例，分为1期剂量爬坡和2期剂量拓展两个阶段；2022年2月完成1期FPI，1期剂量爬坡已于2022年6月完成；2022年7月完成2a期剂量扩展FPI。中国剂量爬坡临床确定JAB-21822的2期推荐剂量为400mgQD和800mgQD其中之一。JAB-21822-1002是JAB-21822的中国单药治疗2LKRASG12C实体瘤的早期临床，其临床设计为：在剂量爬坡部分，患者将被分配到5个剂量组（200mgQD、400mgQD、800mgQD、400mgBID、400mgTID），以确定2期推荐剂量（RP2D）；之后再以RP2D剂量来进行剂量扩展组的研究。根据ASCO2022发布的剂量爬坡数据，JAB-21822的RP2D将在400mgQD和800mgQD之中选择。早期剂量爬坡表明JAB-21822具有极为优秀的安全性，400mg和800mg剂量组≥Gr3TRAE发生率仅为3%。ASCO2022上公司公布了JAB-21822-1002研究的PK、安全性和初步疗效数据。截至2022年4月1日，JAB-21822-1002研究的1期剂量爬坡部分已入组72例患者。数据显示患者对JAB-21822耐受良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。全部72例患者发生三级及以上治疗相关不良反应（≥Gr3TRAE）的有8位，占比11.1%；但在400mgQD和800mgQD剂量组的40例患者中，仅有1位观察到≥Gr3TRAE，占比3%，显示出卓越的安全性。加科思JAB-21822有潜力成为安全性最佳的KRASG12C抑制剂。从三级及以上治疗相关不良反应来看，除了信达/劲方IBI351，主要KRASG12C抑制剂如安进sotorasib、Mirati的adagrasib、益方生物D-1553的≥Gr3TRAE的发生率在33%-43%的水平，加科思JAB-21822的该项指标远低于竞品。从全部治疗相关不良反应来看，JAB-21822的腹泻、恶心、疲劳、呕吐和ALT、AST上升等消化道相关副作用发生率也远低于竞品。早期剂量爬坡表明JAB-21822单药治疗≥2LKRASG12C突变的NSCLC的疗效处于第一梯队。ASCO2022发布的JAB-21822剂量爬坡试验展现了优秀的疗效数据：JAB-21822全部剂量对于所有49位可评估患者（包括NSCLC、结直肠癌、胰腺癌三类患者）的客观缓解率ORR为40.8%，疾病控制率DCR为91.8%；JAB-21822全部剂量对于其中32位可评估NSCLC患者的ORR和DCR分别为56.3%和90.6%；JAB-21822的RP2D剂量对于12位可评估NSCLC患者的ORR和DCR分别为66.7%和100%。JAB-21822的ORR和DCR早期数据高于海外产品，剂量扩展组的PFS和DOR数据值得关注。安进在AACR2022发布了sotorasib的2期研究CodeBreak100的2年跟踪数据，其对于≥2LKRASG12C突变的NSCLC的ORR和DCR分别为40.7%和83.7%；随后在ESMO2022上安进公布了sotorasib的3期研究CodeBreak200的数据，显示其对于2LNSCLC的ORR和DCR分别为28.1%和82.5%，比2期研究略低，但显著高于多西他赛对照组。Mirati在ASCO2022上发布了adagrasib的2期研究Krystal-1的中期分析数据，其ORR和DCR分别为43.8%和80.5%。JAB-21822的早期ORR和DCR数据高于sotorasib、adagrasib，但后两者样本量更大，且有PFS和DOR数据。我们认为JAB-21822后续剂量扩展组的PFS、DOR数据值得关注。2.4、KRASG12C抑制剂中、美潜在市场分别为27亿元和28亿美元中国KRASG12C突变NSCLC、结直肠癌二线治疗潜在市场合计27亿元。根据北京肿瘤医院赵军团队2021年发表的一项纳入15万名中国NSCLC患者的真实世界研究，中国NSCLC患者的KRASG12C突变比例为3.6%（5391/150327）。其他癌种的KRASG12C突变率，我们参考香港中文大学莫树锦团队2020年发表的一项纳入1.2万名中国肿瘤患者的研究，其中结直肠癌的KRASG12C突变比例为2.5%。结合以上研究，我们计算得出我国每年新发KRASG12C突变的NSCLC为2.53万人，结肠癌1.02万人，两项适应症合计3.55万人。假设70%患者接受1线治疗后进展，KRASG12C抑制剂的年费用为12万元，渗透率90%，可计算出中国KRASG12C突变的NSCLC、结直肠市场二线治疗的潜在市场为26.8亿元。美国KRASG12C潜在市场合计28亿美元，安进AMG510渗透率较低。美国NSCLC和结直肠癌每年新发人数分别为23.67万和14.80万人。KRASG12C突变比例具有较大的种族差异，美国NSCLC和结直肠癌的KRASG12C突变比例分别为14%和3%。我们可计算出美国每年新发KRASG12C突变的NSCLC为3.31万人，结肠癌0.44万人，两项适应症合计3.75万人。假设70%患者接受1线治疗后进展，KRASG12C抑制剂的年费用为12万美元（参考Lumakras定价），渗透率90%，我们可计算出美国KRASG12C突变的NSCLC、结直肠癌市场二线治疗的潜在市场为28.4亿美元。目前唯一上市的安进AMG510全球单季度销售额约为7500万美元（其中美国6100万美元，覆盖约3700位患者）。3、JAB-3312：全球进度前三的SHP2抑制剂核心管线SHP2抑制剂JAB-3068/JAB-3312进度全球前三，海外权益授予艾伯维。去磷酸化酶SHP2处于RTK-MAPK通路、PD1/PDL1通路的枢纽位置，具有刺激肿瘤发生和免疫抑制等生物学功能。SHP2抑制剂已和PD(L)1、KRAS抑制剂、EGFR抑制剂等药物开展多项联用临床。加科思的两款SHP2抑制剂（JAB-3068/JAB-3312）的研发进度处于全球前三（另2家是诺华和RevMed），其海外权益已于2020年6月授予艾伯维(首付4500万美元，里程碑合计8.1亿美元)。目前全球主要在研SHP2管线均已授权给MNC，显示出制药巨头对SHP2赛道的看好。JAB-3312多项单药和联用剂量爬坡临床已完成入组，将进入数据发布期。JAB-3312的中国和美国单药剂量爬坡临床已经完成，MTD和RP2D已经确定。JAB-3312的全球联用临床进展顺利，2021年6月首例患者入组，获艾伯维2000万美元里程碑付款，目前和PD1、MEK抑制剂、KRASG12C抑制剂的三个联用组均已完成1期剂量爬坡，目前2期剂量扩展正在进行。3.1、SHP2抑制剂的研究背景SHP2是目前唯一已知的蛋白磷酸酶类原癌蛋白。蛋白质的磷酸化一种重要的翻译后修饰，磷酸化酶（如PTK）和去磷酸化酶（如PTP）共同维持了蛋白磷酸化的平衡，控制细胞生长、分化和凋亡等多个进程。在PTP家族中，含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是目前唯一被证实的原癌蛋白，由PTPN11基因编码。PTPN11的功能获得性(GOF)突变往往会使SHP2始终处于活化状态，从而过度激活下游信号，促进肿瘤的发生发展。SHP2可调控RAS相关通路和PD1/PDL1信号通路，刺激细胞增殖并抑制免疫功能。1）SHP2可激活RAS蛋白及其下游通路：首先SHP2可以作为衔接蛋白与Grb2、SOS1形成复合物，促进RAS的SOS1依赖性激活；其次SHP2可将RAS中Tyr32去磷酸化，从而减弱RAS与RAF的抑制性结合。SHP2对KRAS的激活将进一步激活下游通路（如MAKP、PI3K-AKT等），促进细胞增殖和分化；2）SHP2是PD1的效应器：当PD1与PDL1结合后，前者可招募SHP2，使共刺激分子CD28和TCR下游的ZAP70去磷酸化，阻断MAPK和AKT通路的信号转导，并导致TCR介导的IL-2合成减少，抑制T细胞的增殖和活化。SHP2突变可改变蛋白的自抑制构象，使其组成型激活。SHP2蛋白长度为593氨基酸，主要由N端的两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和具有磷酸酶活性的PTP结构域组成。在无上游信号激活时，SHP2蛋白处于自抑制构象，此时N-SH2和PTP结构域相互作用，阻止PTP发挥功能。当上游信号激活时，两个SH2结构域将和RTK的酪氨酸基序结合，使得蛋白结构发生改变，转化为激活构象即N-SH2不再和PTP结构域结合，后者可发挥磷酸酶功能。SHP2的功能获得性(GOF)突变即是让SHP2更倾向于处于激活构象，从而异常的激活下游通路，促进肿瘤发生。SHP2的正构抑制剂开发难度大，诺华率先研发出SHP2的变构抑制剂。鉴于SHP2在肿瘤发生和免疫抑制中的重要作用，业界首先试图开发结合PTP结构域的正构抑制剂。但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差，难以成药，变构抑制剂因此成为更佳选项。2016年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展，筛选出苗头化合物SHP836和先导化合物SHP099。数据显示SHP836通过与两个SHP2结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋（tunnel口袋）结合，使SHP2稳定在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。随后诺华科学家又在结构域交界处附近找到一个闩锁口袋（latch口袋）并开发出先导化合物SHP504。之后业界开发的大多SHP2抑制剂的结合位点均为tunnel口袋或latch口袋。3.2、全球SHP2抑制剂的竞争格局SHP2抑制剂联用潜力备受关注，海外主要在研SHP2抑制剂均完成对MNC授权。在先导化合物SHP-009和变构口袋（tunnel口袋）的基础上，诺华和其他4家药企（加科思、Relay、Revolution、BridgeBio）分别开发出自有的SHP2抑制剂候选药物。上述4家药企的SHP2抑制剂均已授权给MNC，首付款在4500万-9000万美元之间，凸显业界对SHP2抑制剂的看好。最新的一笔交易发生在2022年5月，BMS引进了BridegBio的BBP-398的权益。联用SHP2抑制剂和PD(L)1单抗/KRASG12C抑制剂是业界高度共识，但临床数据相对匮乏。基于SHP2靶点在激活RAS蛋白和执行PD1信号通路上的功能，SHP2抑制剂和PD1单抗、KRAS抑制剂的联用潜力巨大。MNC在获得SHP2抑制剂后大多开展了多项联用临床：1）诺华开展了TNO-155和斯巴达珠单抗(诺华PD1单抗)、MRTX849、JDQ443（诺华KRASG12C抑制剂）联用临床；2)艾伯维/加科思开展了JAB-3312和Keytruda、AMG510的联用临床；3）赛诺菲/Revolution将RMC-4630和Keytruda、MRTX849、AMG510联用；4）罗氏/Relay将RLY-1971和阿替利珠单抗、GDC-6036（罗氏KRASG12C抑制剂）联用；5）BMS/BridgeBio将BBP-398和Opdivo、AMG510联用。SHP2领域相对较新，现有临床数据大多以单药剂量递增为主（诺华TNO155、RevMedRMC-4630、加科思JAB-3312/JAB-3068）。诺华TNO-155单药剂量爬坡：DCR偏低，但可有效阻断MAPK通路，验证了联合用药的合理性。诺华在ASCO2021首次披露其SHP2抑制剂TNO-155的单药剂量递增数据，该临床入组了125例实体瘤患者。从疗效来看，未观察到肿瘤缩小，受试者的最佳反应为SD，DCR为22%（27/125），尚未确定RP2D。我们认为未观察到疗效数据不理想可能和起始剂量较低、瘤种以CRC为主（占53%）以及受试者平均接受了4线前序治疗相关。此外，研究者观察到TNO-155治疗后，受试者组织中的双特异性磷酸酶6（DUSP6，反映MAPK信号通路活性）、集落刺激因子1受体（CSF-1R，反映免疫抑制性细胞活性）相较基线大幅降低，表明TNO-155可有效阻断肿瘤的MAPK通路并激活机体免疫功能，验证了联用KRAS抑制剂或PD1单抗的合理性。RevMedRMC-4630单药剂量爬坡：KRAS突变NSCLC患者DCR为58%，观察到一例NF1子宫癌完全缓解。RevMed在AACR2021上公布了其SHP2抑制剂RMC-4630的单药剂量递增数据。安全性数据显示高剂量每周给药2次（BIW）的患者耐受性强于低剂量每日给药（QD）。疗效数据显示对于KRAS和KRASG12C突变的NSCLC患者的DCR分别为58%（23/40）和75%（12/16）；对11位NF1功能缺失突变实体瘤患者DCR为45%，其中1例子宫癌患者出现完全缓解。AMG510和RMC-4630联用：安全性良好，疗效需要更多数据验证。安进在WCLC2022上首次披露了AMG510和RMC-4630联用治疗≥2LKRASG12CNSCLC的早期数据（CodeBreak101）。入组的11位NSCLC患者有91%接受过PD(L)1治疗、45%接受过KRASG12C抑制剂治疗，中位前序治疗线数为3。未接受过KRASG12C抑制剂治疗的6位患者ORR为50%（3/6），DCR100%（6/6）。从安全性上看，联用组全部TRAE发生率为64%，三级及以上TRAE为36%，和AMG510既往单药治疗的发生率类似，表明RMC-4630作为SHP2抑制剂，联用时具有良好的安全性。根据CodeBreak101的结果，RevMed开展了AMG510和RMC-4630联用治疗≥2LKRASG12CNSCLC的2期临床RMC-4630-03，主要区别在于RMC-4630剂量（140或200mgBIW）以及排除了接受过G12Ci治疗的患者，预计2023年H2发布顶线数据。国内10款SHP2抑制剂处于临床阶段，加科思JAB-3312和JAB-3068进度最快。SHP2抑制剂国内研发相对早期，目前有10款管线处于临床阶段，加科思JAB-3068和JAB-3312是唯二已发布单药剂量爬坡数据的管线。值得关注的是，诺华TNO-155和BridgeBio的BBP-398均已在中国开展临床。3.3、JAB-3312/JAB-3068临床前和临床研究JAB-3312的临床前数据显示其对SHP2活性抑制能力强于JAB-3068。加科思的两款SHP2抑制剂，JAB-3068和JAB-3312均为SHP2的变构抑制剂，作用于两个SH2结构域和PTP结构域交界处，将SHP2保持为无活性的闭锁构象。对SHP2的体外直接抑制（SHP2酶活检测）和细胞内间接抑制（ERK磷酸化水平检测）数据，JAB-3312对SHP2的抑制能力强于JAB-3068。动物模型显示JAB-3312可有效抑制RTK-MAPK轴突变肿瘤生长，并可上调小鼠抗肿瘤免疫功能。JAB-3312的临床前动物模型验证了其对肿瘤细胞的杀伤以及对免疫系统的激活作用：1）抑制RTK-MAPK轴突变肿瘤：对于EGFR扩增的食道癌移植模型和KRASG12C突变的肺癌移植模型，JAB-3312均展现出良好的抑制效果；2）激活免疫：在EMT6乳腺癌模型中，JAB-3312可增加肿瘤侵润T细胞（TIL）中CD8T细胞的数量，并显著增加巨噬细胞M1/M2比。动物模型显示JAB-3312和KRASG12C抑制剂、PD1单抗均有显著的协同作用。基于SHP2对于RAS通路的激活作用，在AMG510耐药的MIAPaCa-2胰腺癌移植模型中，相较于JAB-3312单药或者JAB-21822单药，两药联用时展现了显著的抑癌效果。基于SHP2在PD1通路中的效应器作用，在EMT6乳腺癌移植模型中，JAB-3312和PD1单抗联用也显示出更好的抑癌作用。JAB-3312正在国内外进行多项单药或联用临床，以测试这些疗法对RTK-MAPK轴基因突变实体瘤的有效性和安全性。进行中的4项登记临床包括2项全球临床和2项中国临床，具体信息如下：JAB-3312-1001：单药治疗≥2L实体瘤1期美国临床。单药剂量爬坡预计入组24例，主要目的为确认JAB-3312的MTD及RP2D；2019年9月完成美国首例患者入组（FPI），目前已完成全部入组并确认了MTD和RP2D；JAB-3312-1002：单药治疗≥2L实体瘤或BRAF3类突变或NF1LOF实体瘤的中国多中心、开放临床。PI为医科院肿瘤医院石远凯教授，预计入组60例，分为1期剂量爬坡(实体瘤)和2a期剂量拓展（BRAF3类突变或NF1LOF实体瘤）两个阶段；2020年7月完成1期FPI，目前1期部分已完成全部入组并确认了MTD和RP2D；2021年12月完成2a期FPI；JAB-3312-1003：联合帕博利珠单抗、比美替尼（MEKi）、AMG510（KRASG12Ci）或奥希替尼（EGFRi）治疗实体瘤的1/2期全球多中心、开放临床。预计入组200例，分为1期剂量爬坡和2期剂量拓展两个阶段，目前的进展包括：1）和AMG510联用：2022年7月完成全球1期剂量爬坡，NSCLC的2a期剂量扩展进行中；2）和奥希替尼联用：全球1期剂量爬坡进行中，目前已观察到1例EGFRi耐药NSCLC患者PR；3）和帕博利珠单抗联用：美国1期剂量爬坡完成，2a期剂量爬坡正在中国进行中；4）和比美替尼联用：已完成1期剂量爬坡入组；JAB-21822-1006：JAB-3312联用JAB-21822治疗≥2LKRASG12C实体瘤1/2期中国多中心、开放临床。PI为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组124例，分为1期剂量爬坡和2期剂量拓展两个阶段；2022年4月完成1期FPI，预计2023Q1开始2a期入组；美国1期剂量爬坡试验展示了JAB-3312良好的安全性和早期疗效。目前JAB-3312的美国1期剂量爬坡临床已经完成，RP2D和MTD已确定但完整数据尚未公布。根据加科思招股书披露的早期数据，截至2020年7月已入组15例受试者，其中7位患者接受过至少3线系统治疗，12位患者接受过至少2线系统治疗。给药剂量为1mgQD至8mgQD，有8位患者出现TRAE（ALT/AST升高、血小板减少、贫血），4位受试者出现3级TRAE，无患者因TRAE中止治疗。疗效可评估的12位受试者中有6位SD，DCR为50%。加科思SHP2抑制剂海外权益授予艾伯维，已获得6500万美元首付款和里程碑费用。2020年6月，艾伯维和加科思宣布达成全球战略合作，共同开发和商业化加科思的2款SHP2抑制剂。艾伯维将获得SHP2项目的独家许可权，加科思将继续开展JAB-3068和JAB-3312的早期全球临床研究，直到艾伯维开始开展全球的开发和商业化，相关研发费用由艾伯维承担。授权的首付款为4500万美元，研发里程碑3.1亿美元、销售里程碑为5亿美元（首次商业化1.5亿美元+销售里程碑3.5亿美元）。2021年6月，JAB-3312完成首例全球联用临床的患者入组，获2000万美元的研发里程碑收入。3.4、SHP2抑制剂主要适应症中国潜在市场为54亿元中国适用于SHP2i+PD(L)1单抗联用疗法的两项主要适应症潜在市场合计54亿元。鉴于全球主要SHP2抑制剂均已开展与多款RTK-MAPK轴靶向药（如EGFRi、ALKi、MEKi、KRASi等）以及PD(L)1单抗的联用临床，其潜在可覆盖的患者数量巨大。我们认为潜在市场中最大且最值得关注的是SHP2抑制剂与PD(L)1单抗联用治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞癌（ESCC）两个主要适应症。参考JNCC数据，2021年中国新发NSCLC和ESCC数量分别为74.0万和25.2万。我们测算适用于SHP2i联用PD(L)1的2L驱动基因阴性晚期NSCLC和2L晚期ESCC患者数量分别为16.6万和10.6万人，合计27.2万人。按20%渗透率，年费用10万元计算，SHP2抑制剂在三个主要适应症的潜在市场为54.4亿元。4、部分深具潜力的临床前管线4.1、KRASmulti抑制剂：可有效抑制KRAS的三类主要突变中国每年新发肿瘤患者中67.3万人具有KRAS变异，潜在市场巨大。香港中文大学莫树锦团队2020年发表的一项研究显示，11951名中国肿瘤患者中，有1978名患者存在KRAS基因的变异（包括突变和扩展），占比高达16.6%，其中G12X、G13D、Q61H三类突变合计超过80%。KRAS突变的患者是单独KRASG12C突变患者的8倍。按此比例估计，中国每年新发肿瘤406.4万人中有67.3万患者存在各种KRAS变异，其中G12X、G13D、Q61H三类突变合计53.8万人。靶向这3类KRAS突变的抑制剂市场空间巨大。KRASmulti抑制剂竞争格局良好，全球仅1款泛RAS抑制剂进入临床阶段。据勃林格殷格翰2022年4月在CancerDiscovery发表的综述，排除SOS1抑制剂、SHP2抑制剂等间接性泛KRAS抑制剂，全球在研的直接作用于KRAS多种突变类型的KRASmulti抑制剂仅有5款，其中仅有RasCal公司的RSC-1255（泛RAS抑制剂，可抑制KRAS、NRAS和HRAS）处于临床阶段。加科思KRASmulti抑制剂JAB-23400临床前数据良好，预计将于2023年提交IND申请。JAB23400是一种口服KRASmulti抑制剂，其可有效抑制多类KRAS突变，包括KRASG12X(G12D、G12V、G12R、G12S、G12A）、G13D及Q61H，且对HRAS和NRAS无活性。JAB-23400在两种结直肠癌细胞，LS513（KRASG12D）和SW403（KRASG12V）移植模型中，口服给药均可使肿瘤消退，显示出良好的抑癌活性。预计公司将在2023年提交JAB-23400的IND申请。4.2、免疫刺激ADC：偶联全新的STING激动剂弹头STING激动剂成药性欠佳，ADC策略有望拓宽其治疗窗。肿瘤微环境（TME）中的固有免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）浸润的关键步骤，而I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。干扰素基因刺激蛋白（STING）可诱导I型IFN产生，因此STING激动剂是肿瘤免疫疗法开发的热点之一。第一代STING激动剂由STING配体的配体cGAMP。目前主流的二代STING激动剂均为非环二核苷酸形式（non-CDN），进度较快的公司是GSK、BMS、默沙东。JAB-27670是加科思开发的二代STING激动剂，具有优秀的体外活性和CDX抑瘤活性。但由于STING蛋白在体内广泛存在，系统给药的安全窗较窄。因此加科思、Mersana等公司将STING激动剂开发为ADC的形式，利用抗体增加其对肿瘤组织的选择性，从而拓宽安全窗。临床前数据