第十一讲第十二章染色体畸变详解演示文稿

第十一讲第十二章染色体畸变详解演示文稿第一页，共一百一十七页。优选第十一讲第十二章染色体畸变第二页，共一百一十七页。染色体畸变发生的原因自发畸变（spontaneousaberration）诱发畸变（inducedaberration）化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂、染发剂物理因素：射线生物因素：生物类毒素、病毒等母亲年龄第三页，共一百一十七页。化学因素药物抗肿瘤药物环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变保胎及预防妊娠反映的药物抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高第四页，共一百一十七页。

农药许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。第五页，共一百一十七页。

工业毒物苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。第六页，共一百一十七页。

食品添加剂食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-2、环己基糖精等。第七页，共一百一十七页。物理因素电离辐射电磁辐射第八页，共一百一十七页。生物因素生物类毒素杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等病毒风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等第九页，共一百一十七页。母亲年龄母亲年龄：20岁～29岁

出生Down综合征概率0.1%母亲年龄：30岁～34岁

出生Down综合征概率0.2%母亲年龄：35岁～39岁

出生Down综合征概率1%母亲年龄：40岁～45岁

出生Down综合征概率3%母亲年龄＞45岁

出生Down综合征概率10%

Down综合征与母亲年龄※危害概率是正常育龄女性的100倍！第十页，共一百一十七页。一、表型正常个体的染色体变异多态性染色体的多态（chromsomepolymorphism

）：在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定微小变异，主要表现在一对同源染色体之间出现形态结构、带纹宽窄度、着色强度等的明显差异，同时这些微小恒定的变异又按孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应和病理学意义，这种变异称染色体的多态性。第十一页，共一百一十七页。染色体多态主要发生的部位染色体长度﹑随体和副缢痕；D组和G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（NOR）形态的变异（常见）；第1、第9和第16号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域的变异；Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，具有随体的Y染色体具有中央着丝粒的Y染色体Y长度的变异，主要发生的部位是Yq远侧2/3处:

大Y:Y长度大于F组或第18号长度(或称长Y或巨Y）小Y:Y长度小于G组染色体长度体第十二页，共一百一十七页。Y染色体长度多态第十三页，共一百一十七页。二、染色体畸变类型及其产生机制

染色体畸变类型

染色体数目异常染色体结构畸变第十四页，共一百一十七页。（一）染色体数目异常类型及其产生机制

染色体数目畸变

整倍体改变（euploid）非整倍体改变（aneupliod）第十五页，共一百一十七页。１.整倍体的改变类型及机制整倍体的改变类型三倍体（triploid）：

患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）四倍体（tetraploid）：

患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）第十六页，共一百一十七页。三倍体患儿核型第十七页，共一百一十七页。整倍体产生的机制

双雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX第十八页，共一百一十七页。双雌受精(diandry)69XXX69XXY23X23X第二极体(23,X)注:23Y23X第十九页，共一百一十七页。核内复制

DNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中含有四倍的染色体，人类则为92根染色单体。核内复制第二十页，共一百一十七页。２.非整倍体的改变类型及机制非整倍体的改变类型亚二倍体（hypodiploid）:

体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。单体型（monosomy）:

某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45。第二十一页，共一百一十七页。单体型-45,X第二十二页，共一百一十七页。超二倍体（hyperdiploid）：

体细胞中染色体数目多了一条或数条三体型（trisomy）：某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47第二十三页，共一百一十七页。三体型：47,XY,+21第二十四页，共一百一十七页。非整倍体改变的机制染色体不分离（non-disjunction）减数分裂时发生染色体不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离染色体丢失（chromosomelose）第二十五页，共一百一十七页。减数分裂I同源染色体不分离第二十六页，共一百一十七页。减数分裂Ⅱ姐妹染色单体不分离第二十七页，共一百一十七页。46嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。

46

后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解

4545464647454646有丝分裂不分离与嵌合体形成图解4646不分离4646遗失第二十八页，共一百一十七页。１.染色体结构畸变产生的基础

染色体结构畸变的基础首先是断裂（breakage）及断裂后的重接（reunion）。发生结构重排（rearrangement）的染色体称为衍生染色体（der）。

（二）染色体结构畸变类型及其产生机制第二十九页，共一百一十七页。染色体型畸变(chromosome-typeaberration)：

断裂发生在染色体复制之前（G1或S期）。

染色单体型畸变(chromatid-typeaberration)：

断裂发生在染色体复制之后

（晚S期或G2期）。

畸变时间第三十页，共一百一十七页。２.人类染色体畸变核型的描述

染色体结构畸变的表示方法有两种

简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示简式：46，XX，del（1）（q21）畸变符号染色体总数性染色体组成变化染色体号断裂点第三十一页，共一百一十七页。２.人类染色体畸变核型的描述

祥式：

在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。详式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸变符号染色体总数性染色体组成畸变染色体号改变了的染色体带纹组成q21第三十二页，共一百一十七页。３.发育不同阶段染色体畸变在配子形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。在发育2～4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。第三十三页，共一百一十七页。４.染色体结构畸变的类型缺失（interstitialdeletion，del

）重复（duplication，dup）倒位（inversion，inv

）易位（translocation，t）插入（insertion，ins

）等臂染色体（isochromosome，i

）双着丝粒染色体（dicentricchromosome，dic

）环状染色体（ringchromosome，r）第三十四页，共一百一十七页。（１）缺失（del）12345675123467中间缺失1234567末端缺失第三十五页，共一百一十七页。12345671234567（２）重复（dup）

1234567123456712345675123467第三十六页，共一百一十七页。1234567臂内倒位（paracentricinversion）（３）倒位（inv）

123456756565656565665第三十七页，共一百一十七页。臂间倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434第三十八页，共一百一十七页。1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位环正常染色体重复８，缺１重复１，缺８倒位染色体四种配子第三十九页，共一百一十七页。倒位环第四十页，共一百一十七页。第四十一页，共一百一十七页。第四十二页，共一百一十七页。RAB1234567(4)易位（t）相互易位（reciprocaltranslocation,rcp）

RAB12345677B两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生的染色体。第四十三页，共一百一十七页。相互易位第四十四页，共一百一十七页。（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体易位四射体ABCD四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。第四十五页，共一百一十七页。2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型分离后配子类型与正常人配子受精后产生合子的染色体核型类型对位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），－2,－5,＋der(2),＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)邻位1ABCB46，XX（XY），－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），－2，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)邻位2ABAD46，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），－2，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ABAB46，XX（XY），＋2，－5CDCD46，XX（XY），－2，＋5CBCB46，XX（XY），－2，－5＋2der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADAD46，XX（XY），－2，－5＋2der(2)，t(2；5)(q21；q31)3：1ABCBCD47，XX（XY），＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），－2,－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），－2,＋der(2)，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），－5CDADAB47，XX（XY），＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），－2,－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），－2第四十六页，共一百一十七页。RAB123R罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation，rob）

两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。RAB123RRRABABABABABBA第四十七页，共一百一十七页。（5）插入（ins）

RAB1234567RAB1234567B567第四十八页，共一百一十七页。ppqq（6）等臂染色体（i）ppqq着丝点横裂ppqq第四十九页，共一百一十七页。（7）双着丝粒染色体(dic)第五十页，共一百一十七页。（8）环状染色体（r）第五十一页，共一百一十七页。环状染色体第五十二页，共一百一十七页。第二节染色体病及其分类染色体病（chromosomedisease）:

染色体数目或结构畸变引起的疾病染色体病，也称染色体综合征。已发现的染色体病达100多种染色体异常核型达一万多种第五十三页，共一百一十七页。常染色体病：是由于第1～22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。常染色体病的共同特征：

智力低下发育迟缓多发畸形一、常染色体病第五十四页，共一百一十七页。（一）Down综合征（先天愚型）临床表现：

共同具有特殊呆滞面容第五十五页，共一百一十七页。核型：游离型：

47，XX（XY），+21。

易位型：46，XX（XY），—14，+t（14；21）（p11；q11）

易位携带者（translocationcarrier）核型：45，XX（XY），－14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21

第五十六页，共一百一十七页。47，XY，+21第五十七页，共一百一十七页。第五十八页，共一百一十七页。主要临床特征严重智力低下，生长迟缓枕骨扁平，发际低眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖通贯手，小指内弯，有一指褶纹男性不育、女性偶有生育能力。第五十九页，共一百一十七页。AD1RNR4APPSOD1ALSPRGSIFNA\BRERGETS-2MX-1\2CBSBCE1PFKLCRYA1CD18COL6A1\A2S100BA2S100B十二指肠狭窄面部心脏智力迟钝

1312P

11.211.1q11.111.2

21.121.221.3

22.122.222.3Down综合征表型在21号染色体的区域定位第六十页，共一百一十七页。实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50％，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。

第六十一页，共一百一十七页。21-三体的分类：游离型：大部分的21-三体为游离型，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。第六十二页，共一百一十七页。第六十三页，共一百一十七页。嵌合型：在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。

D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得；55%为新发生的。

G/G易位型21-三体96%是新发生的。第六十四页，共一百一十七页。三价体的分离方式有三种

交替式：同源着丝粒各走向一极，结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子；邻式－1和邻式－2同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子

易位型减数分裂方式

由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）。第六十五页，共一百一十七页。D/G平衡易位携带者遗传图解

第六十六页，共一百一十七页。

21-三体的产前检查胎儿染色体检查孕妇血清标记物检查由于大多数21－三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(绒毛膜促性腺激素)

检出率为48%～83%。假阳性率为5%。荧光原位杂交（FRIS）引物原位扩增(PRINS)第六十七页，共一百一十七页。（二）Edward综合征（18三体综合征）发病率为1/25000，女性多余男性；病率与母亲年龄有关；45%患儿在一个月内死亡；90%患儿在六个月内死。第六十八页，共一百一十七页。临床表现：

严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。第六十九页，共一百一十七页。摇椅足特殊握拳式第七十页，共一百一十七页。第七十一页，共一百一十七页。（三）Patau综合征（13-三体综合征）发病率为1/25000；女性多余男性；发病率与母亲年龄有关；

45%患儿在1个月内死亡，90%患儿在6个月内死。第七十二页，共一百一十七页。临床表现：

发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。第七十三页，共一百一十七页。第七十四页，共一百一十七页。(四)“猫”叫综合征（5p-综合征）发病率为1/50000在常染色体结构畸变中占首位大部分患者能活到儿童期，少数可到成年第七十五页，共一百一十七页。

临床表现：

患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)

80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。第七十六页，共一百一十七页。第七十七页，共一百一十七页。二、性染色体病

性染色体病：由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为

1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。性染色体病的共同特征：

性征发育不全或畸形、智力较低。第七十八页，共一百一十七页。（一）先天性睾丸发育不全综合征

（Klinefelter综合征）发生率约占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10第七十九页，共一百一十七页。临床症状

阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。第八十页，共一百一十七页。核型：47，XXY

本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲形成精子时第一次减数分裂染色体不分离所致。第八十一页，共一百一十七页。（二）XYY综合征

1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。临床表现：

表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。第八十二页，共一百一十七页。47，XYY第八十三页，共一百一十七页。第八十四页，共一百一十七页。（三）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）

核型:为45,X。发病率占女婴中为1/5000在自发流产中占18%～20%

第八十五页，共一百一十七页。临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。45，X纯合型发生原因主要是父亲在减数分裂Ⅰ时XY不分离，形成O型精子受精所致。第八十六页，共一百一十七页。蹼颈后发际低淋巴样橡皮肿第八十七页，共一百一十七页。Turner综合征的核型与症状关系图研究表明：身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关第八十八页，共一百一十七页。染色质检查：X染色质和Y染色质均阴性45，X第八十九页，共一百一十七页。（四）多X综合征1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率占女婴中为1/1000。X染色质有两个2个X染色质第九十页，共一百一十七页。第九十一页，共一百一十七页。临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。X染色体越多智力越低，畸形也越重。多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。第九十二页，共一百一十七页。（五）脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）

把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragileX，fraX）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现男性发病率1/1500～1/1000，智力低下10%～20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。核型：46，fraX（q27）Y第九十三页，共一百一十七页。第九十四页，共一百一十七页。第九十五页，共一百一十七页。第九十六页，共一百一十七页。ExpansionoftheCGGtripletintheFMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.第九十七页，共一百一十七页。

Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）该基因在5’端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列。正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50～200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变premutation）。患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变fullmutation），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中。这种DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。

原因：第九十八页，共一百一十七页。

Lejeune认为叶酸缺乏是FraX综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。治疗：

第九十九页，共一百一十七页。三、两性畸形

两性畸形（hermaphroditisim)：

是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。第一百页，共一百一十七页。（一）

真两性畸形

真两性畸形:

患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。约40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸；约40%患者一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵巢组织和睾丸组织混合而成的卵巢睾；20%的患者两侧均为卵巢睾。患者的内外生殖器及副性征不同程度地介于两性之间，外观为男性或女性。核型有多种类型，不同核型的患者其临床表现有一定差异。第一百零一页，共一百一十七页。1．46，XX型

发生率：

约占真两性畸形的50%以上。患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不；外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴囊中空，阴毛呈女性分布。外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。

第一百零二页，共一百一十七页。患者的性腺可有以下三种情况之一：一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；两侧均为卵巢睾。一般输精管、输卵管均可发育。

2．46，XY/46，XX嵌合型

第一百零三页，共一百一十七页。3.46，XY型患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢睾。4．46，XX/47，XXY嵌合型两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。第一百零四页，共一百一十七页。5．46，XY/45，X嵌合型两型细胞中多以46，XY型占优势，故常见患者体内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发育不良的卵巢和输卵管。

第一百零五页，共一百一十七页。（二）

假两性畸形假两性畸形:

患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者，称为假两性畸形。根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两性畸形又分为男性假两性畸形和女性假两性畸形两类。第一百零六页，共一百一十七页。1．男性假两性畸形

患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间,,副性征异常，部分有女性化表型。

(1)睾丸女性化综合征（testicularfeminizationsyndrome）

(2)不完全性雄激素不敏感综合征2．女性假两性畸形

患者性腺为卵巢,但外生殖器及副性征发育有男性化倾向核型：46，XXX染