风湿免疫病用药肝损害的防治策略

1风湿免疫病用药肝损害的

防治策略1题纲一、药物性肝损伤的现状二、药物性肝损伤的诊断三、药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的现状1药物性肝损伤的定义DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药物应用后5～90d内发生的一种常见肝脏疾病。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。1药物性肝损伤的发病现状药物性肝损伤占所有药物不良反应的10-15%。药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题.在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。ChinJDig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P7651常见引起药物性肝损伤的药物种类药物种类所有病例(12527例)病例数构成比(%)排序抗结核药548443.781中药202616.172抗微生物用药157912.603甲亢用药7025.604抗肿瘤药6405.115解热镇痛药5764.606激素2101.687免疫抑制剂1621.298抗精神病药1591.279降糖药1531.2210降脂药1190.9511消化用药890.7112抗癫痫药710.5713镇静催眠药400.3214降压210.1715其他4963.96尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏.2008，13（6）：463-4661引起药物性肝损伤的常见药物抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水杨酸类、消炎痛等。免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。抗抑郁药物：阿米替林。抗癫痫药物：丙戊酸钠。1引起药物性肝损伤的常见药物镇静药：苯巴比妥等。抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等。抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。降糖药物：优降糖、拜糖平等。心血管用药：异搏定、安搏律定等。中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、山慈姑等。1易引起暴发性肝衰竭的药物麻醉药氟烷、安氟醚、异氟烷抗菌药磺胺类、氨苯砜、酮康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、非阿尿苷、曲伐沙星抗惊厥药苯妥英、丙戊酸、卡马西平非类固醇抗炎药/止痛剂对乙酰氨基酚、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、奥沙普秦、溴酚酸其他烟酸、拉贝洛尔、氟他胺、双硫仑、替尼酸、丙硫氧嘧啶、匹莫林、曲格列酮、奈法唑酮1抗风湿药引起的肝损伤非甾体类抗炎药（NSAIDS）绝大多数非甾体类抗炎药可引起肝功能异常，由于非甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年3.1~23.4/100000人。糖皮质激素（GC）糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激素引起的脂肪性肝炎。1抗风湿药引起的肝损伤慢作用抗风湿药（SAARDs）也称缓解病情药（DMARDs），包括慢作用抗风湿药、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但其发生率依药物的品种而有不同。以甲氨喋呤(MTX)和来氟米特(LEF)的概率最高,其次是柳氮磺胺吡啶(SASP)和含SH基药物例如布西拉明、D-青霉胺植物药：雷公藤，昆明山海棠1常用抗风湿药引起肝损伤的特点非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易感性增高，更容易引起肝脏损害。慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰氨基酚。甲氨蝶呤（MTX）：血清ALT、AST、ALP呈现短暂升高，TBIL升高少见。肝纤维化为MTX长期治疗类风湿关节炎罕见但最严重的不良反应之一。环磷酰胺：ALT、AST升高，TBIL升高，出现黄疸。柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生急性肝坏死。1常用抗风湿药引起肝损伤的特点来氟米特：引起一过性ALT、AST升高。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用可能增加不良反应。环孢素A：TBIL、TBA增高，血ALT可上升或正常。羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与有肝毒性的药物合用时，应慎用。雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型肝炎。生物制剂：TNF-a拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的患者。药物性肝损伤的诊断1药物性肝损伤的发病机制药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性；抑制细胞膜K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能；在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤；选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。1药物性肝损伤的临床表现肝炎型：临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高(正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。1药物性肝损伤的临床表现胆汁淤积型其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高(2～10倍)，结合胆红素明显升高(34～500μmol/L)，GGT及胆固醇升高。过敏反应型常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以内)。1有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1周到3个月。药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。多伴有GGT升高。药物性肝损伤的特点1药物性肝损伤的类型急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤1急性药物性肝损伤的定义是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内。胆汁淤积型病程较长，可超过一年。肝损伤的定义：ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上；或AST、ALP和TBIL同时升高，且其中至少有一项升高到正常上限2倍以上。1肝细胞性损伤：ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高。临床诊断标准：ALT升高大于正常2倍，ALP正常；或ALT/ALP升高倍数比值≥5胆汁淤积性肝损伤：ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显。临床诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常；或ALT/ALP≤2。混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须＞2倍，ALT/ALP在2～5之间。急性肝损伤的分型及诊断标准

1药物性肝损伤临床分析思路是否完全排除肝损伤的其他病因？追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝病等。是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？时序特征是指：首剂用药至肝损发生一般在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性）1药物性肝损伤临床分析思路肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或曾有报道，是诊断急性药物性肝损伤的重要参考依据。1诊断标准有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积肝损伤的潜伏期≤30d。有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或30d内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型ALP或TB180d内下降≥50%。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。符合①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，确诊1不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁淤积型和混合型＞30d（除外慢代谢药）停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降＜50%。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。排除标准具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，可以排除1疑似病例用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。1RUCAM简化评分系统项目评分1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系（1）初次治疗5～90d；后续治疗1—15d+2（2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d+1（3）停药时间≤15d+12.撤药反应（1）停药后8d内ALT从峰值下降≥50%+3（2）停药后30d内ALT从峰值下降≥50%+2（3）停药30d后，ALT从峰值下降≥50%0（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%-21RUCAM简化评分系统3.危险因素（1）饮酒或妊娠+1（2）无饮酒或妊娠0（3）年龄≥55岁+1（4）年龄＜55岁04.伴随用药（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-35.除外其他非药物因素1RUCAM简化评分系统6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素+2（2）除外6个主要因素+1（3）可除外4—5个主要因素0（3）除外主要因素＜4个-2（5）高度可能为非药物因素-37.药物肝毒性的已知情况评分（1）在说明书中已注明+2（2）曾有报道但未在说明书中注明+1（3）无相关报告01RUCAM简化评分系统8.再用药反应（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限）+2（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限，但同时合并使用其他药物）+1（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值上限)-2注：＞8，极有可能；6～8，很可能有关；

3～5，可能有关；1～2，可能无关；≤0，无关1急性药物性肝损伤临床监测对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测;对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏血清学指标;对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测一次。对ALT升高达2-5倍的无症状者，建议每1-2周监测动态变化，如ALT继续升高或大于10倍，肯定为急性肝损伤，须立即停药观察;如ALT大于正常值3倍，TBIL随之增高达正常上限2倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为肝衰，需立即停药，密切监测病情。1发生药物性肝损伤的高危人群饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者；病毒性肝炎患者；先前有特定药物发生不良反应病史的患者；有基础疾病的患者(如艾滋病、糖尿病等)；有遗传因素的患者研究显示糖尿病和饮酒是发生严重药物性肝损伤的独立危险因素。溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素。1药物性肝损伤的易患因素因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版20031药物性肝损伤的易患因素因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版20031预后如及时诊断，及时停药，预后多数良好。大多数于1－3个月内肝功能逐渐恢复，但若延误治疗，病死率可高达10％左右。慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害，若黄疸迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后，其预后一般不良。药物性肝损伤的治疗1药物性肝损伤的治疗停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也避免使用同类结构或作用的药物。误服大量肝毒性药的处理，宜早期洗胃、导泻、使用吸附剂以清除胃内残留，采用血透、利尿以促进排泄和清除。加强支持疗法，维护内环境和重要脏器功能应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物：如用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤。重症肝功能衰竭：建议人工肝、肝移植1引起药物性肝损伤的停药指征肝酶上升（AST或ALT高于3倍ULN或ALP高于1.5倍ULN），同时伴TBIL升高（高于3倍ULN），该药物需停用。伴有黄疸肝细胞型肝损伤即使在停用后，有时也是致死性的。若ALT任一时刻高于8倍ULN，ALT高于5倍ULN持续2周；ALT