钙通道拮抗剂

钙通道拮抗剂

calciumchannelatnagonists概念钙通道拮抗剂主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。着重指具有选择性拮抗钙离子通道作用的药物。血管选择性可定义为药物具有的优于心肌的对血管平滑肌具有选择性的药理作用。也就是说，在药物通过作用于血管平滑肌发挥最大治疗作用时，对心肌或心传导作用很小或没有作用。因此，选择性钙拮抗剂在血管特定位点产生药理作用。CCB的发现和广泛临床应用是本世纪心血管病治疗中最重要的进展之一，堪称心血管系统药物的一个里程碑。

对心脏的作用1.负性肌力作用：CCB阻滞钙内流，导致胞浆内游离钙浓度降低，抑制肌钙蛋白的相互作用，使心肌收缩力减弱。其负性肌力作用具剂量依赖性和频率依赖性。2.负性频率和负性传导作用：CCB可抑制窦房结的频率，减慢心率。能延长房室结不应期，延缓其传导。3.对心肌缺血的保护作用：CCB能拮抗钙内流防止钙超负荷，减轻再灌注；并扩张冠脉，增加心肌氧供，减少心肌氧需，降低异常代谢产物的堆积。此外，实验表明，某些CCB具直接的细胞抗缺血效应。4.抗心肌肥厚作用：扩张血管，降低心室后负荷，同时可减少某些内源性生长因子如血管紧张素II、内皮素-1、儿茶酚胺等的释放和/或拮抗其促生长作用。

对心脏的作用对血管的作用：1.舒张血管平滑肌：CCB抑制平滑肌细胞兴奋-收缩偶联过程中钙的转运，使血管主要是动脉血管平滑肌舒张，产生扩血管效应；其对静脉的扩张作用较弱。2.保护血管内皮功能：研究表明，CCB对血管内皮细胞有明显的保护作用，可能系通过防止缺氧产物损害内皮，还可抑制内皮诱导的巨噬细胞激活，减少氧自由基的释放。有研究者认为，CCB尚可增加NO的释放。3.抑制血管平滑肌增生，抗动脉粥样硬化；CCB影响内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞以及血小板细胞的相互作用，对动脉粥样硬化血管病变的进展有预防作用。改善血小板功能，具有抗血小板聚集的作用，抑制血小板活化因子的作用，减少血栓烷的释放。，降低黏附分子的表达。CCB有效刺激LDL受体表达，降低LDL，其降低胆固在动脉壁的沉积，抑制脂质过氧化：保护血管内皮功能，抑制血平滑肌细胞分裂和增殖。4.改善动脉顺应性：钙拮抗可增加动脉顺应性对血管的作用其他作用:抗骨质疏松

人老后钙会重新分布，补钙在防治骨质疏松的同时，也会造成脏器内钙含量增高；而应用钙拮抗剂则可仅让钙在骨中沉积增多。钙重新分布的假说。以快速老化模型小鼠为模型，研究钙的代谢及分布。观察表明，随年龄的增长，小鼠尿中钙排泄量增加，血清中钙下降，骨质内钙含量显著降低，脑、肾、心、肺中钙则有不同程度的增高。这一结果说明老年性骨质疏松与钙的重新分布有关。钙离子拮抗剂对升高骨质中钙含量的作用更强。研究还表明，钙离子拮抗剂通过抑制钙细胞内流，促进骨骼内钙的沉积，从而对骨质疏松起到治疗作用。

其他作用:抗骨质疏松钙剂与钙离子拮抗剂不矛盾。实际上，这两种药物虽然作用相反，但联合使用时，其作用非但不会相互抵消，而且能相互促进。补钙是为了纠正负钙平衡，防止体内的钙代谢紊乱和骨钙丢失，同时避免钙盐异常沉积在血管、软组织内，减少动脉粥样硬化的发生。细胞膜上有专门的钙离子通道，正常情况下，细胞外的钙离子浓度远远大于细胞内的钙离子浓度，这种浓度梯度的维持主要靠的是钙离子通道。一旦细胞膜上钙离子通道调控失灵，大量钙离子就会进入细胞内，引起血管平滑肌收缩，血压升高，甚至会引起心绞痛、心肌梗死。钙离子拮抗剂可通过拮抗钙离子通过细胞膜进入细胞，从而减少血管的收缩。适当正确地使用钙离子拮抗剂能及时关闭钙离子通道，阻断钙离子的非正常内流其他作用:抗骨质疏松钙拮抗剂能有效调节细胞内钙的水平，纠正钙代谢紊乱，使之保持正常生理功能。一方面可显著提高血清和股骨中钙含量，另一方面又能减少肾脏中钙含量，对脑和肝脏中的钙含量也有降低的趋势。这一结果也支持了人老后钙离子重新分布假说

二、分类I类：选择性作用于L型通道(α1-亚单位)Ia(二氢吡啶类)：硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平。

Ib(硫氮卓类)：地尔硫卓Ic(苯烷胺类)：维拉帕米，加洛帕米II类选择性作用于其他电压依赖性钙通道药物作用于T通道的药物：米贝地尔(mibefradil)，汉防已碱作用于N通道的药物：Conotoxins作用于P通道的药物III类非选择性通道调节物双苯烷胺类(DPAAS)：芬地林(Fendiline)，普尼拉明(Prenylamine)，苄普地尔(Bepridil)，三苯哌嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等世界卫生组织(WHO)分类1.选择性钙拮抗剂I维拉帕米类(Ic)II硝苯地平类(Ia)III地尔硫卓类(Ib)2.非选择性钙拮抗剂IV氟桂利嗪类V普尼拉明类VI其他3亚型钙通道阻滞

可力洛：全面阻断3亚型钙通道(L·T·N)

迄今临床应用的CCB,不论二氢吡啶类还是非二氢吡啶类均仅作用于L亚型钙通道,而可力洛可全面阻断3亚型钙通道(L·T·N)。因此,除通常CCB具有的降压,缓解心绞痛及其他伴随获益外,可力洛通过特殊的T型及N型通道阻滞可使患者进一步获益。T通道更多分布于肾小球出球小动脉,T通道阻滞可更多扩张出球小动脉,从而降低肾小球跨膜内压,减少蛋白尿,具有确切的肾脏保护作用。

N通道阻滞使心肌自律细胞4相自动除极坡度降低,心率减慢。N通道阻滞使交感激活抑制,因此,可力洛与一般二氢吡啶类CCB不同,

可减慢心率,抑制交感神经活性。

3亚型钙通道阻滞可力洛的作用不决定于血药浓度,口服后药物大量分布于细胞膜,持续作用于钙通道,即使血药浓度为零,作用仍存在,从而使可力洛具有优越的长效作用可力洛无论对有微量蛋白尿的糖尿病肾病早期高血压患者,还是对有肾衰竭的中、重度高血压患者都有良好的降压作用,以及独特的改善肾功能,减轻肾功能恶化的作用,为临床治疗肾衰竭高血压患者提供了一种新的治疗选择。

三、CCB的药理学特点CCB口服吸收率高，均超过90%；肝首过效应(第一关卡效应)；蛋白结合率高(>90%)，表观分布容积较大，经肝代谢后清除，肾脏清除率很低；半衰期短，但新型长效CCB则克服了半衰期较短、血流动力学不稳定的弊端，具有更显著的优势。优点1、降压疗效和降压幅度较强，个体差异较小，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率2、对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显。将有关老年单纯收缩期高血压的SHEP、Syst-Eur和Syst-China这3项临床试验进行荟萃分析，还发现二氢吡啶类使总死亡下降了32%、卒中发生下降了37%、心梗发生下降了25%。可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗效

不良反应1、体位性低血压：并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者2、心动过速：为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用

不良反应3、头痛、颜面潮红、多尿：为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。4、便秘：为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状5、胫前、踝部水肿：为钙拮抗剂治疗的常见副作用。临床发现与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状不良反应6、心动过缓或传导阻滞：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生7、抑制心肌收缩力：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂8、皮疹和过敏反应：发生率很低，出现后应停药。冠心病及动脉粥样硬化心衰脑卒中今后的研究钙抗剂高血压四、临床应用抗动脉硬化作用钙拮抗剂与动脉粥样硬化的研究历史1975198019851990199520002005临床前临床认识到Ca在动粥中的作用认识到CCB作用机制的可能益处CCB可抑制Ca内流入血管壁CCB动物（兔子）试验认识到氨氯地平的独特特点和作用机制氨氯地平猴子试验Montreal心脏研究MIDASINTACTPREVENTCAMELOT/NORMALIZEVHASELSA抗氧化活性内皮细胞保护作用稳定平滑肌细胞膜抑制平滑肌细胞的增殖和移行氨氯地平作用的可能机制氨氯地平的膜抗氧化活性LOOH=脂质过氧化物.*与安慰剂相比p<0.001.MasonRPetal.JMolCellCardiol31,275-281,1999氨氯地平(M)0.014006003005002001000.11.010.0100.0*0700****被抑制的LOOH(M)钙通道阻滞剂和ACE抑制剂的相对抗氧化活性ACE=血管紧张素转换酶,LOOH=脂质过氧化物.*与对照和其他药物相比p<0.001.MasonRPetal.JMolCellCardiol.31.275-281,1999.氨氯地平406030502010*0非洛地平维拉帕米地尔硫卓卡托普利抑制LOOH生成％氨氯地平阻断游离胆固醇结晶的形成氨氯地平高胆固醇未加药物胆固醇结晶无胆固醇结晶氨氯地平预防TNF-引起的内皮细胞凋亡*凋亡用

Hoechst33258测定.

MasonRPetal.AmJHypertens.1998;11:254A.抑制凋亡%*010nM100nM15203035404525105050氨氯地平浓度TNF-肿瘤坏死因子-20ng/mLTNF-,24小时孵育.氨氯地平的作用机制

与其分子结构密切相关硝苯地平氨氯地平带正电荷的氨基侧链氨氯地平带正电荷的分子结构

决定其独特的抗动脉粥样硬化作用钙离子氨氯地平恢复OX-LDL表面电荷特性＋氨氯地平未加药物NativeLDLOX－LDLNativeLDLOX－LDL正常活性致动脉粥样硬化吸烟，高血压

LDL,糖尿病

炎症内皮功能不全

内皮通透性NO，血管收缩功能异常血小板黏附和聚集细胞因子和细胞黏附分子氧化的LDL进入内皮下间隙增加氧化的LDL被巨噬细胞吞噬泡沫细胞脂质斑块平滑肌细胞增殖和移行生长因子吸引单核细胞（巨噬细胞）AAA氨氯地平可能的干预点AA脂质条纹动脉粥样硬化过程的关键步骤AA氨氯地平独特的抗动脉粥样硬化作用强的抑制脂质过氧化作用抑制过度凋亡抑制胆固醇聚集成晶体结构恢复OX-LDL表面电荷特性国际硝苯地平动脉粥样硬化治疗试验

（INTACT）随机，双盲试验，硝苯地平（20mgX4次/日）VS安慰剂，425名轻度CAD患者，随访3年。试验目的：明确硝苯地平是否能延缓CAD进展和/或预防用定量冠脉造影评估的新损伤的形成结果：硝苯地平对已有斑块的进展和消退均无作用与安慰剂相比，服用硝苯地平患者新损伤的数目降低了28％对严重心血管事件与安慰剂相比无显著差异，但硝苯地平组有8例心脏死亡，而安慰剂组为2例3年后，两组均接受硝苯地平60mg/日再治疗3年，原安慰剂组新病变减少73%，治疗组新病变减少78%。

国际硝苯地平动脉粥样硬化治疗试验

（INTACT）随机，双盲，平行组，单中心研究以往未治疗的高血压患者随机分为:氨氯地平5－10mg(n=34)赖诺普利5－20mg(n=34)在基线时和治疗第14周、26周和50周分别测量双侧颈总动脉的内膜－中层厚度氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B型超声结果的作用颈动脉内膜－中层厚度的降低治疗14周治疗26周治疗50周P=0.044与基线相比*P<0.05，**P<0.001

与基线相比的平均变化(um)*******对于颈动脉内膜－中层厚度的消退，氨氯地平5-10mg的作用优于赖诺普利5-20mg由于两治疗组血压下降幅度相似，氨氯地平可能具有与血压降低无关的抗动脉粥样硬化作用作者的结论参考文献：StantonAV,ChapmanJN,SeverPS,PoulterNR,HughesAD,ThomSA.

ImperialCollegeSchoolofMedicine,London.ISH1998氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B型超声的作用络活喜：全面干预心血管疾病的进程在高血压和心绞痛治疗中的有效性每日一次24小时有效控制血压，80％的患者使用5mg每日一次即可有效控制血压（TOMHS）有效控制稳定性及血管痉挛性心绞痛，无论与或不与B－阻滞剂合用（CAPE/CASIS）安全用于重度心衰患者(PRAISEI/II)有效降低冠心病患者的临床事件(PREVENT)主要心血管事件及操作减少了31%延缓颈动脉粥样硬化降低冠心病治疗费用Pittetal.Circulation.2000.Inpress.Neatonetal.JAMA.1993;270:713-724.络活喜后续临床研究1999200220032005PREVENTCAMELOTNORMALIZEALLHATAASKASCOT抗高血压1个26.0%2个25.0%3个22.0%4个或以上8.0%无19.0%男性1个27.0%2个24.0%3个20.0%4个或以上12.0%无17.0%Riskfactorclusteringwithhypertension,ages18to74years.Framinghamoffspring高血压人群危险因素状况二氢吡啶类钙拮抗剂

降压治疗临床试验Syst-EurSyst-ChinaSTONEHOTSTOP-2INSIGHTALLHAT钙拮抗剂治疗高血压的长处老年患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用在充血性心力衰竭的作用

CCB使后负荷↓，心率↓左室舒张末压↓，充盈时间↑，左室充盈↑，对单纯性舒张功能不全者有益。

前瞻性氨氯地平存活评试验表明，氨氯地平对重度心力衰竭患者心血管病的发生率或死亡率无明显影响，但有趣地发现，氨氯地平可使非缺血性扩张型心肌病患者的死亡率和事件发生率危险性下降，而对缺血性疾病所致的心衰无有益效应。DVHeFT3试验中，也发现非洛地平对死亡率无额外影响。一般情况下，CCB不是收缩功能不全的一线药物，但如有特别适应情况，可选择恰当药物(如氨氯地平、非洛地平)与地高辛、利尿剂和ACEI联用治疗心律失常CCB(Ib、Ic)有抗心律失常作用，作用于窦房结、房室结，减慢窦房结自律性，延长房室结有效不应期，减慢传导速度；对房内纤维及希-浦系统无明显的影响，对SSS致窦房结传出阻止；对心房组织无明确电生理作用，对房性早搏效果不佳；抑制房室旁道前向传导，对室上速维拉帕米地尔硫卓可使60%~90%的发作在数分钟内中止；对房扑、房颤的复律通常无直接作用，也不用于复律后窦性心律的维持治疗，但对控制房颤的心室率有效佳疗效；对运动诱发的室速，异搏定可有效终止预防发作。治疗急性肾功能衰竭CCB有保护肾功能、预防急性肾功能衰竭的作用，改善或减轻症状；其对造影剂所致的急性肾功能衰竭有保护作用；防治肾移植术后急性肾小管坏死和环素的性，维拉帕米和硝苯地平可改善移植肾的功能及降低排异率；肾性高血压，或有严重肾功能损害的高血压，CCB降压和保护肾功能的效果均优于ACEI；对糖尿病肾病也有较好疗效。消化系统疾病CCB可外使外周血管及肝内外静脉扩张，同时使硬化肝内纤维间隔和肝窦周围的肌成纤维细胞松弛和缓解收缩，门脉阻力降低，门脉压下降，临床上常用于门脉高压症的治疗。CCB促进肠道吸收水和电解质，抑制肠道分泌，抑制平滑肌收缩和胃肠道运动，使肠道、食管收缩幅度及食管下段张力减低，对药物所致的胃黏膜损伤有一定的保护作用。

食道喷门失弛缓症、顽固性呃逆、胆绞痛、肠易激惹综合征、胃肠痉挛、慢性溃疡、慢性腹泻；抗肝纤维化储脂细胞是产生胶原纤维的主要细胞，在肝纤维化形成和发展中起核心作用，CCB可抑制储脂细胞的钙通道，阻止胞外钙离子内流，抑制储脂细胞向肌成纤维细胞的转化，抑制其合成细胞外基质；CCB抑制肝细胞、人胚胎肝细胞的DNA及胶原合成，抑制其合成细胞外基质；抑制枯否细胞释放各种细胞因子，从而发挥抗肝纤维化作用。延缓衰老和治疗老年退行性疾病CCBIa类中尼莫地平可改善老龄兔记忆力，同时对哺乳动物的主动和被动回避性反应学习及多种化学性记忆障碍有明显的改善作用CCB能维持细胞内钙稳态和细胞正常生理功能，改善脑微结构、微血管系统分布，增加脑血流量，保障神经元的正常结构和功能。对缺血、脑损害及神经元变性有一定作用

近有学者认为，Alzheimer病等老年性痴呆可能与人体内钙平衡紊乱造成脑细胞损伤有关，并将尼莫地平试用于治疗原发性退行性痴呆和早老性痴呆。Parnetti等给755名退化性或血管性精神衰退老人服用尼莫地平30mg，3次/d，持续3~6个月，结果发现大脑半球功能有显著改善。同样，国内学者发现尼莫地平有改善脑血管病患者记忆功能的作用。长效CCB与脑卒中预防内容中国人群脑卒中防治的重要性降压治疗防治脑卒中的研究回顾积极控制收缩期高血压的重要性长效CCB降压治疗的优势降压治疗联合降脂治疗的临床研究脑卒中

冠心病其它心血管病中国人群脑卒中和冠心病死亡在总的心血管病死亡中所占比例AdaptedfromReddyKSCirculation1998,97:596东亚人群血压与脑卒中的相关性是西方人群的1.5倍Source:Lancet1990;335:765-74&1998;352:1801-07相对危险性7WesternCohorts18EasternCohorts平均舒张压（mmHg)0.250.501.002.004.00708090100平均舒张压（mmHg)RelativeRisk7080901004.02.01.00.50.25脑卒中是老年疾病随着年龄增长40岁后脑卒中显著增加60岁后达高峰全国高血压抽样调查，1991年收缩压，而不是舒张压，

随着年龄的增长持续升高随着年龄的增长，收缩压持续升高，而舒张压有降低的趋势收缩压的升高呈线性舒张压较平缓地升高，经过平台期，在70岁左右缓慢下降AdaptedfromGalarzaCRetal.Hypertension.1997;30:809-816.血压

(mmHg)160140120100806015–24 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 85–99年龄组(岁)SBPDBP收缩压、舒张压与脑卒中(MRFIT)StamlerJetal,ArchInternalMedicine1993:153:598.相对危险性收缩压<112112-118-121-125-129-132-137-142->151(mmHg)舒张压<7171-76-79-81-84-86-89-92->98(mmHg)CCB降压治疗与脑卒中的一级预防STONE(1996)Syst-Eur(1997)Syst-China(1998)STOP-Hypertension(1999)NICS-EH(2000)INSIGHT(2000)NORDIL(2000)脑卒中57%,心血管事件60%脑卒中42%,心血管事件26%,痴呆50%脑卒中38%,心血管事件37%降低心血管事件作用与利尿剂/-阻滞剂一致降低心血管事件作用与利尿剂一致降低心血管事件作用与利尿剂一致脑卒中20%1.GongLetal,JHypertension,1996;14:1237;2.StaessenJAetal,Lancet,1997;350:757;3.ForetteFetal,Lancet,1998;352:1347;4.LiuL,etal,JHypertension,1998;16:18235.HanssonLetal,Lancet1999;354:17516.KuramotoKetal,Hypertension,1999;356:3667.BrownMJetal,Lancet2000;34:11298.HanssonLetal,Lancet2000;356:359长效CCB治疗高血压的优势在老年患者有较好疗效高钠摄入不影响降压疗效与非甾体类抗炎药（如阿司匹林）合用不影响降压疗效对嗜酒患者有显著疗效适用于合并外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用脑卒中发生的24小时节律ElliotWJetal,Stroke1998;29:992.颈动脉内膜中层厚度（IMT）是脑卒中的独立预测指标ARIC研究结果显示：与平均IMT0.6mm的患者相比，平均IMT≥1mm的患者脑卒中相对危险性显著增加Chamb