艾滋病治疗药物进展与药师的责任

艾滋病治疗药物进展与药师的责任担当前言目前，艾滋病（AIDS）不仅已成为严重威胁我国人民健康的公共卫生问题，且已影响到经济发展和社会稳定。内容一、有关艾滋病的几个基本概念二、艾滋病的流行概况三、艾滋病的治疗（一）抗病毒治疗药物（二）机会感染的药物治疗四、药师的责任担当一、有关艾滋病的几个基本概念艾滋病窗口期潜伏期什么是艾滋病？艾滋病：获得性免疫缺陷综合征.是由艾滋病病毒(HIV)感染引起的慢性传染性疾病。免疫缺陷~HIV病毒侵入人体后，破坏人体免疫功能，使感染者逐渐丧失抵抗疾病的能力，最终导致患者因各种感染或肿瘤而死亡

Acquired－

获得性

Immune－免疫

Deficiency－缺陷

Syndrome－综合征

AIDSHuman人类Immunedeficiency免疫缺陷Virus病毒艾滋病病毒：人类免疫缺陷病毒HIV7★病毒特点※对外界环境的抵抗力较弱,对热、干燥、阳光敏感，56℃30分钟可灭活※病毒广泛存在于感染者血液、精液、阴道分泌物等体液中

★不同体液中病毒含量比较

★窗口期※从艾滋病病毒进入人体，到血液中产生足够量的、能用检测方法查出艾滋病病毒抗体之间的这段时期，一般为3个月。※意义

窗口期虽然检测不到艾滋病病毒抗体，但感染者的血液、精液、阴道分泌物等体液中已经含有HIV病毒，有很强的传染性

血液中的病毒抗体

★潜伏期※病毒感染者

≠艾滋病病人

从感染艾滋病病毒（HIV）到出现艾滋病症状和体征的时间。处于潜伏期的艾滋病感染者也具有传染性。表面看不出艾滋病期

(1)原因不明的持续不规则发热38℃以上，＞1个月(2)慢性腹泻次数多于3次/日，＞1个月(3)6个月之内体重下降10％以上(4)反复发作的口腔白念珠菌感染(5)反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染(6)肺孢子虫肺炎(PCP)(7)反复发生的细菌性肺炎艾滋病期(8)活动性结核或非结核分支杆菌病(9)深部真菌感染(10)中枢神经系统占位性病变

(11)中青年人出现痴呆

(12)活动性巨细胞病毒感染

(13)弓形虫脑病(14)青霉菌感染

(15)反复发生的败血症

(16)皮肤粘膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤

艾滋病的自然史5.艾滋病期严重机会性感染、肿瘤1.受感染2.急性感染期

感染后1-6周，类感冒样症状

2－4周后，抗体阳转（窗口期）3.无症状潜伏期

平均8～10年6.死亡4.艾滋病前期

较轻微的机会性感染二、艾滋病疫情概况（一）世界疫情（二）全国疫情（三）江苏疫情（四）镇江现状世界疫情截至2014年底，全球估计存活的感染者和病人人数为3690万人。截至目前，艾滋病毒已经夺去全球超过3400万人的生命。2014年，全球大约120万人死于艾滋病毒相关疾病。全球仅有53%的人知晓本人的感染状况。截至2014年年底，全球艾滋病抗病毒治疗覆盖率为37%（治疗数/估计数），其中亚太地区的抗病毒治疗覆盖率为36%，最低的为中亚和北非，仅为14%。

※全国艾滋病现状截止2015年，全国报告存活的艾滋病感染者/病人共计57.5万例，占总人口的0.06%。青年学生中艾滋病感染人数增长迅速。“2008-2014年，青年学生感染人数翻了5倍，其中80%以上是男男同性性行为的传播。2015年，性传播途径中，异性性接触传播占66.6％，男性同性性行为传播已经占到了27.2％，男性同性性行为传播的比例上升明显，全国男同人群艾滋病感染率平均达8％。艾滋病疫情概况

※全国疫情截至2015年底，全国现存活病例超过1万例的省份达到15个，其中5万例以上3个省份。全国艾滋病病例报告2015年江苏省艾滋病疫情概况全省新确认HIV/AIDS3997例，比去年同期上升了9.0%，

其中HIV2794例，AIDS1203例；既往HIV发展为AIDS474例，共报告AIDS1677例，比去年同期上升了20.56%；报告HIV/AIDS死亡450例，比去年同期上升了4.65%。全省累计报告艾滋病病毒感染者和病人19574例。现存活16834例，其中HIV10415例，AIDS6419例；累计报告死亡2740例。目前正在随访管理的感染者病人15791例。十二五期间，我省共发现HIV/AIDS14808例，其中AIDS6170例，死亡1919例。南京，苏州，无锡，南通，常州五地市病例占十二五期间总发现病例数的69.57%。江苏省十二五期间HIV/AIDS地域分布特点十二五期间，性传播成为主要的传播方式，其中同性性传播占比，年年升高，2012年同性占比超过异性。※年龄分布1.全省艾滋病总体呈低流行态势，部分人群感染率持续较高，防控形势严峻哨点监测MSM人群HIV感染率仍然保持较高的水平。2011年7.85%2012年9.50%2013年8.57%2014年9.17%

2015年8.87%江苏省艾滋病流行特点江苏省艾滋病流行特点2.艾滋病流行范围广，地区差异大，疫情继续上升2015年全省报告HIV抗体阳性者列前5名依次是

南京828例

苏州757例

无锡464例

南通423例

常州286例

五市报告数占全省总报告数的69.0%江苏省艾滋病流行特点3.既往感染者陆续进入发病期，艾滋病发病和死亡增加2015年首次发现即为病人的比例为31.1%

2011年2012年2013年2014年晚发现率26.36%29.54%30.72%26.83%

4.性传播持续成为主要传播途径，同性传播上升速度明显

异性传播+同性传播

2010年：47.8%+38.8%=86.6%2011年：46.6%+40.6%=87.3%

2012年：46.5%+47.6%=94.1%

2013年：47.0%+49.0%=96.0%

2014年：36.8%+58.4%=95.2%

2015年：

38.1%+59.7%=97.8%

江苏艾滋病流行特点5.全省受影响人群增多，流行模式多样化,重点人群疫情上升趋势明显。

新型毒品、多性伴和无保护性行为等高危行为仍然存在；学生感染人数呈现快速上升；50岁以上人群的感染人数也在不断攀升，占比在逐渐加大。江苏省艾滋病流行特点

实验室重要指标及其检测HIV抗体——HIV感染诊断的金标准

初筛试验（ELISA、PA、金标）确认试验（蛋白印迹法）CD4细胞计数（HIV生存概率与CD4水平密切相关！！！）

流式细胞仪病毒载量

bDNA检测(分支DNA)、核酸检测三、艾滋病的治疗1、一般治疗：休息、加强营养2、免疫调节治疗3、抗病毒治疗

HAART高效抗逆转录酶病毒疗法(鸡尾酒疗法)

香港经验：

90%患者体内病毒数量低于可被测量水平

75%患者可正常工作4、抗机会性感染治疗●免疫调节药物

如干扰素、白细胞介素2和丙种球蛋白等,都具有抗病毒、抗细菌感染和增强免疫调节的作用。其中白细胞介素2还可使患者淋巴细胞数增加,改善人体免疫功能。近年来,重组人生长激素在促进生长、营养支持、代谢调理方面的显著效果使其在ＡＩＤＳ治疗中倍受关注。此外已建立的免疫功能抑制的动物模型证明生长激素在免疫力增强和Ｔ细胞之间相互调节中也有一定作用,故其在ＡＩＤＳ治疗领域有着广阔的研究应用价值。●艾滋病的治疗药物(一）抗病毒药物：目前国际上共有六大类30多种药物(包括复合制剂)1、核苷类逆转录酶抑制剂（齐多夫定）2、非核苷类逆转录酶抑制剂（奈韦拉平）3、蛋白酶抑制剂（克力芝）4、整合酶抑制剂（拉替拉韦raltegravir）5、融合抑制剂（恩夫韦肽）6、CCR5受体抑制剂（maraviroc）国内的抗反转录病毒治疗(ARV)药物有NRTIs、NNRTIs、PIs和整合酶抑制剂四类，共18种(包含复合制剂)抗逆转录病毒药物:这类药物可作为ＲＴ（ＨＩＶ在转录ＤＮＡ过程中起主导作用的酶）的底物或竞争性抑制药阻止病毒的复制。●目前我国免费提供核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)：齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、替诺福韦非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)：奈韦拉平、依非韦伦蛋白酶抑制剂：洛匹那韦/利托那韦商品名（克力芝）

艾滋病抗逆转录病毒治疗（AntiretroviralTherapy，ART）ART疗法：就是逆转录病毒治疗方法，其原理在于抑制病毒的复制，保存和恢复免疫功能，并降低病死率和HIV相关疾病的发病率36HAART：高效抗逆转录酶病毒疗法(鸡尾酒疗法)替代疗法:即抗肿瘤药羟基脲与核苷类的逆转录酶抑制药地丹诺辛合并运用替代“鸡尾酒”疗法。间断疗法：抗病毒治疗时机的选择

临床表现

CD4细胞计数

治疗方案

急性感染期

无论CD4细胞计数为多少

建议治疗

无症状感染期

＜

500/mm3≥500/mm3

治疗是否需要治疗据患者个体情况而定，存在以下情况时考虑治疗：单阳家庭、特殊人群（男男同性性行为感染者）、母婴阻断者、合并HBV/HCV感染、HIV相关肾脏疾病、有意愿接受治疗并保证依从性的患者艾滋病期无论CD4细胞计数为多少

治疗

38曾经有过抗病毒治疗时机的争论早期治疗和延迟治疗的争论。针对艾滋病的治疗：2016年，国家卫生计生委修订了抗病毒治疗指南，推荐“全员治疗”，即检测发现感染后就开始治疗，不再考虑CD4细胞（艾滋病病毒主要攻击对象）水平。终结了过去的争论

一线抗病毒治疗药物药物名称（缩写）剂型推荐剂量齐多夫定（AZT）300mg300mg每日两次，无需与餐同服拉米夫定（3TC）300mg300mg每日一次，无需与餐同服替诺福韦（TDF）300mg300mg每日一次，无需与餐同服双呋啶450mg一次一片，每日两次一线抗病毒治疗药物药物名称（缩写）剂型剂量推荐依非韦伦（EFV)600mg600mg每日1次，睡前服用，空腹服用以减少副反应奈韦拉平（NVP)200mg200mg每日一次，14天（导入期），然后,200mg每日2次。如停药超过7天，应重复导入期，，轻至中度皮疹者，可延长导入期至皮疹消失，但不要超过28天。39,40一线抗病毒治疗药物AZTNVP

3TCTDFEFV一线抗病毒治疗药物

齐多夫定（AZT）：为抗病毒药，用于艾滋病或与艾滋病有关的综合症患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品。因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。该品为抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染的细胞内被细胞胸苷激酶磷酸化为三磷酸齐多夫定，后者能选择性抑制HIV逆转酶，导致HIV链合成终止从而阻止HIV复制。

一线抗病毒治疗药物

拉米夫定（3TC）：对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用只对HIV-1具有显著活性，并且与其他核苷反转录酶抑制剂有协同作用。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响一线抗病毒治疗药物替诺福韦（TDF）：本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株一线抗病毒治疗药物依非韦伦片（EFV）：（商品名：施多宁®）是首选的一线抗HIV病毒药物[1]

，属人免疫缺陷病毒–1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIS)，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。一线抗病毒治疗药物奈韦拉平（NVP）：是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。二线药物洛匹那韦+利托那韦（商品名：克力芝）是蛋白酶抑制剂，用于治疗其它抗逆转录病毒无效的HIV蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶，其作用是将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是HⅣ病毒复制的关键物质。蛋白酶抑制剂是一种治疗艾滋病的化学同类药物

.47国内首个长效抗艾原创药即将上市艾博卫泰前沿生物药业（南京）股份有限公司自主研发的国家一类新药特点：长效药，将把用药频率改为一周一针，价格也会比欧美现有的抗艾滋药低60%。每周注射一次艾博卫泰联合洛匹那韦/利托那韦治疗“一线配方治疗失败的HIV感染者”的疗效，与世界卫生组织推荐的二线配方（三药组合）相当或更优。

最新上市药品美国FDA2016年4月批准上市的DescovyDescovy:由恩曲他滨（FTC）+替诺福韦艾拉酚胺（TAF）组成，是一种固定剂量复方药物。由吉利德科技公司研发可联合其它HIV抗逆转录病毒药物用于治疗HIV-1成人患者和12岁以上儿科患者CCR5拮抗剂CCR5为靶点的HIV?1受体拮抗剂越来越受关注，主要有趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类：1种CCR5受体抑制剂（maraviroc）（FDA）趋化因子CCR5，作为G蛋白偶联因子超家族（GPCR）成员的细胞膜蛋白，是HIV?1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。HIV疫苗HIV疫苗包括灭活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重组亚单位疫苗、肽疫苗、病毒样颗粒、DNA疫苗。目前,灭活疫苗仅用于治疗性实验,活的感染性载体疫苗部分正进行Ⅰ期临床实验,重组亚单位疫苗如rgp120、rgp160等正进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实验,少数肽和脂多肽疫苗以及一些病毒颗粒假病毒体疫苗也处于临床前实验阶段。目前,DNA疫苗是广受关注的热点,部分已进入Ⅰ期临床实验阶段。抗AIDS中药国内很早就开始了采用中药治疗AIDS的研究并取得了一定的成果,如发现香菇多糖、丹参、黄芪和甘草甜素等有调整免疫功能的作用。①增强巨噬细胞吞噬能力的中药有:人参、西洋参、太子参、黄芪、白术、灵芝、茯芩、当归等。②促进抗体生成、提高淋巴细胞转化作用的中药有:肉桂、附子、仙灵脾、锁阳、菟丝子等。③延长抗体活性的中药有:麦冬、玄参、沙参、鳖甲、鸡血藤、阿胶、女贞子等。④抗ＨＩＶ中药有:猪苓、夏枯草、生甘草、七叶莲、甲基黄、猫爪草、土大黄等。中药毒副作用相对较小,价格便宜,有较好的临床应用前景。进展报道侵入抑制药（融合抑制药）：据报道能够在2周内杀灭患者血液中ＨＩＶ最高达99%的药物Ｔ20在美研究成功。(恩福韦肽)ＨＩＶ一旦侵入人体,主要攻击免疫系统细胞。现有的抗ＡＩＤＳ药物通常是针对那些已经侵入了细胞的ＨＩＶ,防止病毒自我复制。但是Ｔ20的作用则是阻止病毒进入健康的细胞。该药已经进行了近1ａ的临床试验。ＡＩＤＳ发病率在逐年上升,而大部分ＡＩＤＳ患者在不发达国家,因此寻找高效低毒、价格低廉的药物、疗法以及疫苗迫在眉睫研究进展整合酶抑制药这类药物的研究仍处于起始阶段，核苷酸类是第一类与整合酶作用的药物,其代表药物是齐多夫定单核苷酸,另外还有二酮类、硫氮硫扎平类、咖啡酰基衍生物类、Ｌａｍｅｌｌａｒｉｎａ20硫酸盐类、苯乙烯喹啉类等部分处于研究阶段的药物我国成人/青少年二线抗病毒治疗推荐方案原治疗方案可更换的二线方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF/ABC+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT/ABC+3TC+LPV/r此外，有条件的一线治疗失败患者可应用3TC+克力芝（LPV/r）+拉替拉韦（RAL

）或其他可获得的其他有效的抗病毒药物（如恩福韦肽（T20），马若维克等）常见的毒副反应及处理（一）肝功能异常开始ART治疗1-3月内每两周监测肝功能及相关症状处置：1、ALT/AST2倍正常值，临床观察并保肝2、ALT/AST≥5倍升高或出现黄疸，停药并保肝常见的毒副反应及处理（二）皮疹所有ARV，NNTTIs最明显，尤其奈韦拉平。一般发生在治疗的前3月。30%轻中度皮疹，自限，严重可发生Stevens-Johnson综合征，尤其是奈韦拉平。处理：轻中度斑丘疹，可使用抗组胺剂，防止阳光照射皮肤，避免使用烈性皂类，穿着宽松棉织品。56重度Stevens-Johnson综合征（罕见），停用ARV药物、使用类固醇。临床随拍临床随拍常见的毒副反应及处理（三）消化系统治疗前2月易发恶习、呕吐、腹泻、腹胀AZT多见处理：可进食时服药恶心、呕吐可给予抗呕吐剂,少食多餐，避免高脂肪、辣或过甜的食物，以及奶制品，淡茶、清汤等有一定益处。腹泻时可用止泻药物，少食多餐，避免高脂肪，避免高纤维食物，如含粗纤维的蔬菜及水果，避免奶制品。常见的毒副反应及处理（四）骨髓抑制AZT:几周-数月，1.1-4%严重贫血（Hb＜7)、严重中性粒细胞减小1.8-8%。处理：监测、换药、促红素常见的毒副反应及处理（五）中枢神经系统副作用常见头痛、头晕、耳鸣、噩梦、失眠、睡眠干扰、压抑，一般2-4周消失。个别持续较长时间。处理：需空腹服药避免驾驶、高空作业等工作。常见的毒副反应及处理（六）代谢综合征脂肪沉积：多见于腹腔、上腹部、乳房、皮下组织，可出现高血糖、高血脂、高血糖。常见使用蛋白酶抑制剂患者。脂肪萎缩：主要见于面部、四肢、臀部，见于使用AZT。（二）艾滋病机会感染药物治疗抗机会性感染药临床上抗ＡＩＤＳ辅助用药的抗感染药主要分为4类:第1类用于卡氏肺孢子虫肺炎,主要药物为复方磺胺甲恶唑和戊双咪,二者单用或复用均有一定疗效。第2类用于新型隐球菌感染,代表药物为两性霉素Ｂ和5氟胞嘧啶,前者毒性和副作用大,需小剂量。第3类用于细胞感染,根据细菌及药敏试验来选用不同抗生素,对非典型鸟型分支杆菌感染的治疗与抗结核相同,但时间稍长。第4类为抗病毒性感染药,尚无特效药,主要靠对症治疗,常用的有阿昔洛韦、法昔洛韦等（二）艾滋病机会感染药物治疗常见机会性感染的诊治与预防

1肺孢子菌肺炎(PCP)

2、结核病

3、非结核分枝杆菌感染

4、巨细胞病毒感染5、单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒感染6、弓形虫脑病

7、真菌感染1、肺孢子菌肺炎(PCP)：(1)对症治疗：卧床休息，给予吸氧，注意水和电解质平衡。

64病原治疗：首选复方磺胺甲噁唑(SMZ-TMP)。(3)激素治疗(4)辅助通气2、结核病艾滋病患者结核病的治疗原则与非艾滋病患者相同，但抗结核药物使用时应注意与抗病毒药物之间的相互作用及配伍禁忌。治疗药物：异烟讲(H)、利福平(R)、利福布汀(LB)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)，根据情况也可选用对氨基水杨酸钠(PAS)、阿米卡星(A)、喹诺酮类抗菌药物及链霉素(S)等。3、非结核分枝杆菌感染艾滋病患者可并发非结核分枝杆菌感染，其中主要为鸟分枝杆菌(MAC)感染。治疗MAC感染治疗的首选方案：克拉霉素500mg/次，2次/d(或阿奇毒素500mg/d)+乙胺丁醇15mg.kg-1•d-1，同时联合应用利福布汀(300-600mg/d)可提高生存率和降低耐药。最新研究报道巨噬细胞集落刺激因子(ＭＣＳＦ)可用于ＡＩＤＳ晚期治疗。这种药物是一种将人血管细胞移植给仓鼠而增殖的糖蛋白,能激活小吞噬细胞,吞噬杀灭分支杆菌,达到针对ＡＩＤＳ晚期条件致病菌的治疗的目的。4、巨细胞病毒感染巨细胞病毒(CMV)感染是艾滋病患者最常见的疱疹病毒感染。CMV可侵犯患者多个器官系统，包括眼睛、肺、消化系统、中枢神经系统等，其中巨细胞病毒视网膜脉络膜炎是艾滋病患者最常见的CMV感染。治疗：更昔洛韦5~7.5mg/kg，静脉滴注5单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒感染主要治疗药物包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦和膦甲酸钠，不同部位和类型的感染，治疗疗程不同。6、弓形虫脑病预防对无弓形虫脑病病史但CD4+T淋巴细胞数<100个/uL且弓形虫抗体IgG阳性的患者应给予预防用药，一般采用SMZ-TMP，2片/次，1次/d。对既往患过弓形虫脑病者要长期用乙胺嘧啶(25~50mg/d)联合磺胺嘧啶(2~4g/d)预防，直至CD4+T淋巴细胞增加到>200个/uL并持续^3个月。一旦CD4+T淋巴细胞数下降到<100个/uL，需重新开始预防用药。7、真菌感染临床上常见的是假丝酵母菌感