药理学课件：第42-43章 抗病毒药抗真菌药

第四十二章

抗病毒药

AntivirusDrugs1.治疗流感病毒药物2.治疗疱疹病毒药物3.治疗艾滋病的抗HIV药4.治疗肝炎病毒的药物内容提要肝炎病毒艾滋病毒疱疹病毒流感病毒RNA病毒具有包膜的DNA病毒

甲：单链RNA

乙：双链DNA

RNA病毒病毒侵入人体的过程合成病毒核酸\蛋白质病毒颗粒装配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脱壳(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)从细胞内释放(release)(biosynthesis)一、治疗流感病毒药物药物作用机制主要用途不良反应金刚烷胺金刚乙胺阻断病毒表面M2蛋白，阻止病毒脱壳及RNA释放耐药率高预防甲型流感,乙型无效。帕金森氏病紧张、焦虑、失眠、幻觉、癫痫奥司米韦(达菲）oseltamivir

帕拉米韦Peramivir

扎那米韦zanamivir特异性抑制神经氨酸酶，抑制病毒脱颗粒和扩散。耐药率低预防和治疗甲型、乙型流感。提前1-5天缓解症状。预防有效率为70-90%对禽流感是首选药。恶心和呕吐达菲可能引起精神错乱，甚至呼吸抑制利巴韦林(ribavirin)—

06年南京DDDs单药排名13又名病毒唑，用的最多抗病毒药，a

prodrug,被腺苷激酶磷酸化形成利巴韦林单磷酸或三磷酸。抑制次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶,抑制多种RNA和DNA病毒合成。广谱：抑制多种病毒、流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒，sars等引起的肺炎和支气管炎，还可治疗乙型肝炎，丙肝。副作用少，不良反应发生率低。但注射,大剂量、长疗程有过敏（休克），溶血性贫血等。口服、滴鼻剂不良反应少（FDA）。二、治疗疱疹病毒药物

人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。二、治疗疱疹病毒药物药物作用机制主要用途不良反应碘苷又名疱疹净竞争性抑制胸苷酸合成酶，抑制DNA合成局部应用（眼部或皮肤）疱疹病毒感染。全身应用毒性大阿昔洛韦acyclovir08年南京地区DDDs在病毒药中排第1（总14）伐昔洛韦valacyclovir竞争性抑制病毒DNA多聚酶；阻断病毒的DNA合成。转化为阿昔洛韦，血浓度为5倍。单纯疱疹病毒感染的首选药、也可用于水痘带状病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎。DDDs在病毒药中排第1、2恶心、腹泻和头痛更昔洛韦(ganciclovir)同上对巨细胞病毒(CMV)抑制作用较强。骨髓抑制等药物作用机制主要用途不良反应阿糖腺苷(vidarabine)竞争DNA聚合酶抑制DNA合成广谱抗DNA病毒用于单纯疱疹、水痘带状病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎等感染的治疗神经毒性如幻觉、震颤等，脑电图异常；胃肠道反应等溴夫定比阿昔洛韦体外活性要高200～1000倍。抑制二氢嘧啶脱氢酶

急性带状疱疹患者的早期治疗。

不能和5-氟尿嘧啶或者其类似物同时使用，会引起上述药物中毒--骨髓抑制三、抗HIV药WHO报告2013年全球150万人死于艾滋病。至2013年，我国存活HIV携带者及艾滋病患者约84万人，已感染死亡24万人，总数约100万。目前我国面临艾滋病发病和死亡的高峰期，且已由吸毒、暗娼等高危人群开始向一般人群扩散。选择性抗HIV药主要有四-六类：1.融合酶抑制剂（FIs）2.CCR5抑制剂（maraviroc）3.核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、4.非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）5.蛋白酶抑制剂（PIs）、6.整合酶抑制剂（raltegravir）、入胞抑制药（一).入胞抑制药(entryinhibitors)药物作用机制主要用途不良反应恩夫韦地enfuvrtide膜融合抑制剂与HIV-1病毒转膜糖蛋白结合gp41亚单位的HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，入侵宿主细胞与恩夫韦地相同用于（HIV）感染，推荐用于抢救治疗。合用失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，抑郁。皮肤注射部位反应西夫韦肽sifuvirtide药效比恩夫韦地高20倍，低耐药性毒副作用低马拉韦罗maravirocCCR5受体拮抗药阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合。抗HIV-1联合化疗的搭配药物之一咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹，肝功能异常。（二).核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs药物作用机制主要用途不良反应齐多夫定

zidovudine

司他夫定stavudine拉米夫定

lamivudine扎西他宾Zalcitabine嘧啶衍生物，抑制核苷逆转录酶胸胞治疗HIV（1、2）感染的首选药，单用易耐受，与其他抗HIV药合用。减轻症状，增强疗效、延缓耐药性骨髓抑制，白细胞或红细胞减少；骨骼肌和心肌毒性。药物作用机制主要用途不良反应去羟肌苷didanosine阿巴卡韦

abacavir替诺福韦tenofovir恩曲他滨emtricitabine嘌呤衍生物抑制核苷逆转录酶（鸟）作用强、久，不易耐药，对耐药病毒仍有效HIV感染首选药可单用，可合用严重毒性胰腺炎，肝炎乳酸性酸中毒胃肠道反应（三）非核甘类逆转录酶抑制剂

(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)药物作用机制主要用途不良反应奈韦拉平(nevirapine)地拉韦定(delavirdine)依法韦恩茨(efavirenz)依曲伟林etravirineCalanolideA抑制逆转录酶单用易产生耐药性预防HIV-1母婴传染和新生儿HIV感染恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。

最严重的是Stevens-Johnson综合征，累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，多形性红斑，表皮坏死溶解，病变可累及角膜、睑结膜、球结膜和眼睑是急性致命性的病变（四）HIV整合酶抑制剂药物作用机制主要用途不良反应雷特格韦raltegravir

抑制HIV整合酶抑制病毒复制抗病毒作用强适用于有多重耐药性的成年患者，与其他HIV敏感的药物联合应用。

较重腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒，便秘、气胀、出汗和发热。横纹肌溶解症（五）蛋白酶抑制剂药物作用机制主要用途不良反应沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)安谱那韦(amprenavir洛匹那韦（lopinavir)安扎那韦（atazanavir)替拉那韦Tipranavir达如那韦darunavir蛋白酶抑制剂(PIs)抑制天冬氨酸蛋白酶，抑制HIV颗粒的成熟，产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。减慢HIV在细胞中的蔓延不单独使用（效果差，宜耐药）与抗逆转录酶药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。腹泻，20％

升高血糖升高血脂向心肥胖肝脏毒性肝药酶抑制剂不能与阿司咪唑,特非那定,利福平,咪达唑仑,三唑仑和西沙比利同时应用.

（六）抗HIV复方制剂

治疗HIV经常长期联合用药，复方制剂可每次一片，用药1～2次/天，不良反应较少,

给药方便，病人依从性好。目前复方制剂药物：两药复方制剂：

可比韦（Combivir）：

拉米夫定

lamivudine(Epivir)NRTI嘧啶类

齐多夫定(Retrovir)，NRTI曲凡达（truvada）特鲁瓦达2004.08

(tenofovirDF

替诺福韦+NRTI嘌呤类

emtricitabine

恩曲他滨，

NRTI嘌呤类依帕徐康（Epzicom）：阿巴卡韦

abacavir

NRTI嘌呤类+拉米夫定

lamivudine

NRTI嘧啶类克拉曲拉（kaletra）：133.3mg洛匹那韦Lopinavir十33.3mg利托那韦Ritonavir

蛋白酶抑制剂。

三药复方制剂：三协唯（Trizivir）2000.11

abacavir阿巴卡韦

+NRTI嘌呤类

zidovudine齐多夫定

NRTI嘧啶类

lamivudine

NRTI嘧啶类阿曲派拉（atripla）：efavirenz依法韦仑

+NNRTItenofovir

替诺福韦+嘌呤类NRTI

emtricitabine

恩曲他滨)嘌呤类NRTI四、抗肝炎病毒药物药物作用机制主要用途不良反应干扰素由单核细胞和淋巴细胞产生的有多种功能的活性蛋白质细胞因子。广谱抗病毒。诱导细胞产生抗病毒蛋白主要包括2′-5′A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，翻译和装配，使病毒复制终止。还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力治疗慢性病毒肝炎与利巴韦林联合应用更好发热、寒战头痛、肌肉痛、倦怠、抑郁症等，核苷类抗病毒药拉米夫定（耐药）、阿德福韦酯恩替卡韦、替比夫定在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBVDNA聚合酶（逆转录酶），抑制HBVDNA复制和延长。治疗HBV和HIV病毒感染适用于慢性乙型肝炎患者过敏反应肾毒性肝衰竭等横纹肌溶解、神经炎核苷类抗病毒药拉米夫定；耐药阿德福韦酯：在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。

作用位点与拉米夫定不同，不具有交叉耐药性。有较强的活性，用于拉米夫定耐药后的抗病毒治疗。恩替卡韦：是环戊酰鸟苷类似物，对HBV-DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个阶段具有抑制作用，是目前上市的核苷酸类似物中抗病毒作用最强的药物

真菌:真核细胞型微生物.具有真正的细胞核和完整的细胞器真菌在自然界中分布极广，有十万多种(蕈类，霉菌和酵母)

，其中能引起人或动物感染的仅占极少部分，约300种随着艾滋病，肿瘤、血液病，或大量使用皮质激素和免疫抑制剂，接受广谱抗菌药治疗，深部真菌病的发病率急剧上升。第四十三章抗真菌药AntifungalDrugs致病的真菌一.浅部真菌：皮肤丝状菌，又称癣菌，侵犯皮肤、毛发、指甲等角化组织引起癣症，为慢性，对治疗有顽固性，但影响身体较小。二.深部真菌：可侵犯全身内脏(肠\肺,脑)和体表(皮肤\黏膜)，可导致死亡1、类酵母菌—多种念珠菌

2、酵母菌类—多种隐球菌

3、二相真菌—多种球孢子菌

4、霉菌类----多种曲霉菌、毛霉菌

根据化学结构的不同可分为1.抗生素类(antibiotic)如两性霉素B

2.唑类(azole)

如酮康唑3.嘧啶类(pyrimidine)

如氟胞嘧啶等。4.丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬,5.棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等抗真菌药两性霉素B(amphotericinB)多烯类抗深部真菌：几乎对所有深部真菌均有抗菌活性，对新隐球菌、白色念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、孢子丝菌等有较强抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，形成跨膜通道，使细胞漏出和死亡。快速杀菌作用，虽然已经用了50年，仍然是治疗深部真菌感染的主要药物。一、抗生素类抗真菌药

静脉滴注：治疗严重深部真菌感染的首选药。真菌性脑膜炎时，需鞘内注射（将不易通过血脑屏障的药物直接注入蛛网下腔）。对新隐球菌病的治愈率为75％，死亡率下降25％～30％。口服难吸收，仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、黏膜及眼角膜等部位的真菌感染。临床应用

毒性大，常见寒战、发热、头痛、厌食、呕吐、贫血、低血压、低血钾、血栓性静脉炎、肝损害、肾损害，造血系统损害、心律失常等。静脉快速给予两性霉素B可能引发致命的高钾血和心律失常。

与肝毒性，肾毒性，骨髓毒性，心脏毒性的药物合用会加大中毒的危险。先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期（一周一次）进行血尿常规、肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。不良反应

两性霉素脂质体制剂用脂质体与两性霉素B交织而成)，降低与人体细胞膜中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合.

能减轻两性霉素B的毒性，尤其是肾脏毒性明显减少(严重肾功能不全者对两性霉素B禁用,但脂质体两性霉素B可使用),与输液有关的毒性反应如发热、寒战、发生率要比传统两性霉素B低抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，不易产生耐药性。临床用途：毒性大，故不宜注射全身应用。口服（吸收很少），可用于治疗胃肠道念珠菌病。局部外用治疗皮肤粘膜念珠菌感染。口服有恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。制霉菌素(nystatin)

窄普：杀灭或抑制浅表真菌（各种皮肤癣菌）。对深部真菌感染无效。可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。口服灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗。对头癣疗效较好，指(趾)甲癣疗效较差。局部用无效。-目前应用很少。可引起头痛、头晕。恶心、呕吐，白细胞减少等血液系统反应。灰黄霉素(grifulvin)

唑类(azoles)可分咪唑类(imidazoles)：咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，局部应用治疗真菌感染首选药。酮康唑可口服和局部使用。三唑类(triazoles)：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，是口服或静脉给药治疗深部真菌感染首选药。

二、唑类（azoles）抗真菌药

唑类(azoles)高度选择性抑制真菌的细胞色素P-450的活性，抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。是肝药酶抑制剂。与许多药物相互作用复杂，导致LQTs。唑类药物禁用于孕妇，宁用两性霉素B。作用机制

酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药，局部用药治疗表浅部真菌感染。口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服，会降低酮康唑的生物利用度。口服不良反应较多。肝毒性

酮康唑(ketoconazole)

为广谱抗真菌药，口服生物利用度很低。口服和静脉给药不良反应多。主要是外用。主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。

皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。联苯苄唑(bifonazole)

抗菌活性明显强于上述咪唑类抗真菌药。局部应用（乳膏、栓剂、溶液剂）治疗皮肤癣菌感染。

咪康唑(miconazole)

益康唑(econazole)

克霉唑(clotrimazole)

---伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)广谱、强效、可口服和注射的三唑类抗真菌药物

较酮康唑广，对深部、浅表真菌感染有效。较酮康唑强5～100倍。口服吸收好，分布广。氟康唑脑脊液和尿液中浓度高，治疗脑膜炎首选。伊曲康唑脑脊液中浓度低，是治疗真菌性肺炎的首选药。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。三唑类泊沙康唑（posaconazole）是伊曲康唑的衍生物抗菌谱更广,杀灭作用更强,MBC为MIC浓度的2倍。抗真菌活性为氟康唑的10～500倍。可口服和静脉注射。在体液中分布快,可分布在全身感染的常见部位，可在角化组织中蓄积。主要用于耐药真菌感染。对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。不良反应：视力障碍、肝、肾损害。第2代三唑类药,

伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑氟胞嘧啶(flucytosine)窄谱：抗深部真菌药（抑菌剂）。主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。常与两性霉素B合用治疗隐球菌性脑膜炎。对其它真菌疗效差或无效。氟胞嘧啶在真菌细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响DNA的合成。三、嘧啶类抗真菌药

口服吸收良好，分布广泛。易透过血脑屏障，90%通过肾小球滤过由尿中排出。T1/2为3.5h。在肾功能衰竭时t1/2可延长至200h。不良反应为主要骨髓抑制、肝损害等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。儿童不宜四、丙烯胺类抗真菌药（allylamines）抑制角鲨烯环氧化酶（squalene

epoxidase），抑制真菌细胞壁成分麦角固醇合成。抗真菌谱广、杀菌作用强（浅部真菌有杀菌作用，对深部真菌是抑菌）、毒性小，与其他药物相互作用小等特点。（不影响细胞色素P-450的活性）最常用的抗真菌药。外用或口服治疗皮肤癣菌引起的甲癣、头癣等浅表部真菌感染。对深部真菌感染疗效低、一般不单独使用。需与唑类药物或两性霉素B合用。不良反应轻、少，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。

特比萘芬(terbinafine)布替萘芬Butenafine

作用强度与特比萘芬相当，抗菌谱比特比萘芬更广。但只外用局部外用于治疗由皮肤癣菌所致的浅表皮肤真菌感染。手癣、足癣(尤其是角化增厚型)、体癣、股癣，头癣，白癣和花斑癣