药理学课件：第24章 影响血液及造血系统的药物

第二十四章影响血液及造血系统的药物第一节

抗凝血药

第二节抗血小板药

第三节纤维蛋白溶解药第四节

促凝血药第五节

抗贫血药第六节促白细胞生成药

第七节

血容量扩充药第一节

抗凝血药

抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。第二阶段第三阶段Ⅰ

纤维蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

组织凝血激素

Ⅳ

Ca2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前转变素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血浆凝血激酶

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血浆凝血激酶前质

Ⅻ

接触因子ⅩⅢ

纤维蛋白稳定因子Ka前激肽释放酶HMW-K高分子激肽原PL/PF3血小板的磷脂凝血因子（bloodclottingfactors）

ADP、TXA2和凝血酶

凝血过程蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链

凝血过程：三阶段ΧΧa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白抗凝系统

包括

抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)蛋白质C(proteinC,又称为抗凝蛋白C)

ATⅢ合成部位：肝脏细胞，肺、脾、肾、心、肠、脑和血管内皮细胞也具有合成ATⅢ的能力。机制：ATⅢ结构中含有精氨酸残基作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa形成1:1复合物凝血因子失活抗凝作用。

纤溶酶原plasminogen纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原ⅫaKa（+）（+）组织型纤溶酶原激活因子（t-pA）（+）纤溶酶plasmin纤维蛋白原降解产物纤维蛋白降解产物（+）（+）（+）（+）尿激酶链激酶-纤溶酶原复合物（－）氨甲苯酸、氨甲环酸凝血系统抗凝系统精确动态平衡第一节抗凝血药

Anticoagulants

抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓的形成或已形成血栓进一步发展肝素(heparin)香豆素类低分子量肝素LMWHs)肝素（heparin）肝素首先从肝脏发现而得名，由二种多糖交替连接而成的黏多糖（D-β-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖）。由紧靠血管的肥大细胞产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，具有很强的抗凝血作用。肝素制剂分子量在1200～40000，具有强酸性，并高度带负电荷。抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。抗凝作用特点：

①体内、体外均有抗凝血作用②注射给药，抗凝作用迅速③抑制由凝血酶诱导的血小板聚集

【药理作用】

1.抗凝作用：激活抗凝血酶Ⅲ带负电荷的肝素＋带正电荷的ATⅢ的赖氨酸残基加速ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上。反复发挥作用2.高浓度肝素可与肝素辅助因子II(HCII)结合，提高对凝血酶的抑制作用。3.促进纤溶系统激活，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。促进组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogen

activator,t-PA),和内源性组织因子通路抑制物（tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)---TFPI抑制TF（tissuefactor）-抑制凝血，促进溶栓。4、抗血小板：肝素还能与血小板结合（主要是高分子肝素），抑制血小板的聚集和释放。6.抗炎症因子，抗补体等，保护内皮细胞，抑制平滑肌增生5.降脂作用：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL肝素是带大量阴电荷的大分子(分子量平均12KDs)

，口服不被吸收。肌注可产生局部血肿，故宜静脉注射。静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5，5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。

【体内过程】

1．血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞、深静脉血栓、血栓性静脉炎及手术后血栓形成等。

2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

3．其他各种体内、外抗凝作用，如心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。

【临床应用】自发性出血（35%）：肝素过量引起。严密观察病人，并作适当的监测（部分凝血活酶时间（aPTT，维持在50~80秒)。必要时调整剂量，以防肝素的过量。一旦过量出血，可用鱼精蛋白（protamine）

（ｌｍｇ可中和１００Ｕ肝素钠）静脉注射对抗。

2.偶见有皮疹、药热等过敏反应。3.长期应用时，少数人可引起骨质疏松、肾功能损害等。4.早产及胎儿死亡【不良反应】5.肝素诱导的血小板减少症(HIT)

heparin-inducedthrombocytopenia是肝素治疗中的一种严重并发症。自身免疫反应，多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5%。可导致死亡。出现一种特异性抗体IgG，该抗体可以与肝素-PF4(血小板4因子)复合物结合，再与血小板表面的FcγⅡa受体结合，激活血小板，产生促凝物质，诱导血小板减少症伴发血栓。其他药物所致的血小板减少症一般没有血栓并发症，可以作为鉴别。禁忌症出血性疾病，如血友病、消化道溃疡出血、脑出血以及手术外伤、产妇出血等禁用。有出血倾向的病人，如严重高血压、消化道溃疡、孕妇（易引起早产和胎儿死亡，出血）、严重肝功能不良等病人亦禁用。【药物相互作用】

ｌ．水杨酸类、口服抗凝剂、右旋糖酐等可增强肝素钠的抗凝作用，甚至诱发出血，故不宜与肝素钠合用。２．肝素钠（带有大量阴电荷，呈强酸性。）注射液忌与以下药物混合使用：氨基糖苷类抗生素、多粘菌素Ｂ、青霉素Ｇ、四环素、万古霉素、吗啡、可待因、哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪、氢化可的松、琥珀酸钠、透明质酸酶等。低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)依诺肝素（enoxaparin）达替肝素（dalteparin)那屈肝素（Nadroparin）

阿地肝素（ardeparin）替地肝素(tedelparin)弗希肝素（fraxiparin)洛吉肝素（logiparin)洛莫肝素（lemoparin)抗栓灵舌下含片为一种含低分子量肝素(分子量5000～15000,峰值5000～8000)的舌下含服制剂。

平均分子量小于7kD平均约为1～7kD

1.出血发生率低：抗凝与出血分离。对凝血和纤溶系统影响小。不灭活IIa（大分子才能结合IIa），选择性抑制Xa活性；对Xa/IIa的抑制比为2-4/1（肝素是1/1）。2..血小板减少发生率低：较少与PF4（血小板因子4）结合，诱导血小板减少作用弱，对血小板功能影响小。一般剂量无需实验室监测。3.骨Ca2+丢失轻，与血浆蛋白、基质蛋白较少。与肝素比较疗效更好，不良反应小4、体内过程生物利用度高：皮下注射为主要给药方法。皮下注射:吸收完全，生物利用度为87-98%（肝素只有10-30%）。抗栓灵(分子量5000～15000）可经舌下粘膜吸收。作用维持时间长：tl／2比肝素长2-4倍。约3.5小时，皮下注射24小时内仍可监测到。5.临床用途与肝素的作用类似：可用于防治深部静脉血栓，肺血栓、周围动脉血栓、DiC，休克，防治缺血性疾病（心、脑梗塞、肾）。用于不稳定型心绞痛等NSTE-ACS，防止血栓进一步形成。与阿司匹林合用可进一步降低梗死发生率和死亡率。还可用于血透、动脉介入。

不良反应小:注射部位局部疼痛，皮下出血，变态反应。硫酸皮肤素(DS)为二糖聚合物，(extracellularmatrix，ecm)糖胺多糖，是一种细胞外基质，为血管壁蛋白多糖的主要成份。

抗血栓作用：（1）激活肝素辅因子（HC-II），灭活凝血酶。与LMWH（低分子肝素）或肝素有协同作用（2）抗凝血作用缓和，其在血浆中抑制和灭活凝血酶，是肝素作用的1/40，对Xa

无抑制作用（3）抑制血小板（Pt）聚集；（4）DS促内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（tPA）（5）保护血管壁，DS可以清除体内血液中的脂质和脂蛋白，防止动脉粥样硬化。防治冠心病、心绞痛、心肌梗死、冠状动脉粥样硬化、心肌缺血等疾病

合成肝素衍生物磺达肝素钠通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合，选择性抑制第Ⅹ因子（Ⅹa）。不使凝血酶失活，不影响血小板的功能；推荐剂量下不会影响纤维蛋白活性和出血时间。二、凝血酶抑制剂水蛭（Leech）及其唾液腺中活性成分，由65—66个氨基酸组成的小分子多肽。重组水蛭素。水蛭素是凝血酶最强的天然特异抑制剂。阻止凝血酶催化多种凝血因子（V,VIII,XII)活化和血小板反应等。高效抗凝血、抗血栓形成。与肝素相比，其抗凝作用不需要血浆中ATⅢ的存在，可用于缺乏ATⅢ而又需要抗凝治疗的患者。不激活纤容系统。对血小板作用弱，不象肝素那样会引起血小板减少性紫癜，可用于其小板减少而又需要抗凝治疗的患者。用量少，不易引起出血半致死剂量LD50＞50mgAg，远大于治疗所用的剂量(1mgAg)。水蛭素(hirudin)及重组水蛭素(hirudin)用于动脉和静脉血栓性疾病的防治（急性心肌梗死溶栓的辅助用药以预防冠脉再闭塞）。在弥漫性血管内凝血的发病过程中抗凝血酶III往往减少，这将限制肝素的疗效，用水蛭较好。

可以注射，也克口服。比较稳定，不易被破坏某些水解片段仍有抑制凝血酶的作用。中成药如脑血康口服液、抗血栓片、活血通胶囊等（天然水蛭素为主），可口服。过量也会出血。无有效解毒剂。重组水蛭素活性低，需要注射给药，而且易出血。新的水蛭素制剂在不断涌现。香豆素类包括：

华法林(warfarin)双香豆素(dicoumarol)苯丙香豆素（phenprocoumon)醋硝香豆素(acenocoumarol)

三、维生素K拮抗剂

【药理作用】

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氢醌型VitK环氧型VitK维生素K环氧化物还原酶

作用机制：香豆素类药物抑制维生素K以辅助因子形式参与羧化酶的催化反应。作用特点：1、只能体内凝血，无体外抗凝作用

2、口服3、显效慢，作用维持时间长：对已具活性的凝血因子无作用，需待血液循环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后才出现临床疗效。需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药尚可维持数天

4、大剂量维生素K可逆转香豆素类作用口服吸收完全与血浆蛋白结合率为90%～99%t1/2为10～60小时主要在肝及肾中代谢【体内过程】【临床应用】

防治血栓栓塞性疾病，如房颤时血栓形成，肺栓塞，深静脉血栓【不良反应】出血：中度或严重出血应给予维生素K皮肤和软组织坏死胃肠道反应、粒细胞增多等华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。【药物相互作用】抑制血小板凝聚，阻滞血栓形成，治疗栓塞性疾病一、抑制血小板代谢药二、抑制血小板活化的药物三、血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药第二节抗血小板药一、抑制血小板代谢的药物

该类药物又分为4类（一）环氧化酶抑制：阿司匹林(Aspirin)（二）TXA2抑制剂：利多格雷（ridogrel）（三）腺苷酸环化酶激活剂：前列环素（PGI2

（四）PDEI[作用]1、小剂量（40-80mg）抑制血小板环氧酶减少TXA2

与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A2(TxA2)的产生，使血小扳功能抑制。防治各种血栓形成（心脑梗死：用于NSTE-ACS（非ST段抬高急性冠脉综合征，防止血栓进一步形成。肺栓塞，手术，深静脉血栓。（一）环氧化酶抑制：阿司匹林(Aspirin)（二）血栓素A2合成酶抑制剂利多格雷（Ridogrel

），匹可托安（picotamind）奥扎格雷（OzagrelOKY-046，伊波格雷

Isbogrel等。Isbogrel的抗栓作用是Ozagrel的10倍抑制体内TXA2合成酶，也有拮抗TXA2的作用。促进前列环素（PGI2）的生成，改善TXA2和PGI2的平衡关系，抑制血小板凝聚，阻滞血栓形成。抗栓作用较阿司匹林更强。用于NSTE-ACS（非ST段抬高急性冠脉综合征），防止血栓进一步形成。（三）腺苷酸环化酶激活剂：依前列醇：人工合成(prostacyclin，PGl2)激活腺苷环化酶使cAMP浓度增高。既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集、粘附与分泌，还能扩张血管，抗血栓形成，改善微循环。T1/23min，需静脉滴注。贝前列素Beraprost（PGI2类似物）：可口服

[作用与用途]可防止血栓生成，心脑梗塞。体外循环抗凝。还用于外周血管性疾病如雷诺氏病及其它慢性动脉闭塞性疾病。肺动脉高压。1.抑制血小板聚集和粘附。抑制磷酸二脂酶。抑制腺苷再摄取，增加腺苷，激活血小板腺苷环化酶。增加血小板cAMP浓度。2.抑制TXA2，促进PGI23.扩张血管防治血栓形成。（四）磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁(persantin))氯吡格雷（Clopidogrel）是一种ADP受体阻滞剂。选择性地不可逆的抑制ADP与血小板ADP受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。二、抑制血小板活化的药物用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如近期发作的脑卒中、心肌梗死、外周动脉疾病。可减少血栓栓塞的发生率死亡率。使用率仅次于阿司匹林。用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级及二级预防。胃肠道出血较多，中性粒细胞减少。胃肠道反应液。普拉格雷（Prasugrel）比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用，但出血的危险性有所增加。三、血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂

abciximab(商品名:ReoPro阿昔单抗),(依替巴肽eptifibatide，Integrilin),替罗非班tirofiban，拉米非班lamifiban。每个血小板表面大约有50000到80000个GPⅡb/Ⅲa受体。当血管壁受损时，内皮下的胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、vWF等成分暴露，被血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体分子识别和结合，使血小板沉积在受损内膜处。血小板聚集，形成血小板血栓。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断了血小板聚集的最终通路，被认为是最有效的抗血小板药物之一。还有抗炎作用（抑制白细胞聚集）ReoPro阿昔单抗，抑制血小板凝集和血栓形成,可改善冠状动脉通畅的持续状态，增强溶栓剂的效果，防止再闭塞的发生等作用，明显改善高危冠心病病人的预后。广泛应用于冠心病、不稳定性心绞痛、NSTE-ACS（非ST段抬高急性冠脉综合征），急性心肌梗死及冠心病介入治疗后并发症以及脑中风等的防治,防止血栓进一步形成。减少冠脉介入治疗无复流（发生率5-50%）的出现。静脉注射或冠脉内给药。最主要的不良反应是严重出血和血小板减少症第三节

纤维蛋白溶解药

(fibrinolyticdrugs)使纤溶酶原从Arg560-Val561之间断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1yticdrugs)治疗急性血栓栓塞性疾病，溶解血栓，再通复灌。对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用

纤溶药—纤溶酶—血栓一、来自菌体的纤溶酶原激活酶链激酶，葡激酶二、来自人体的纤溶酶原激活物

尿激酶阿替普酶（t—PA）三、来自蛇体内的纤溶酶原激活酶安可乐蕲蛇酶蝮蛇抗栓酶（抗栓酶）C组β溶血性链球菌产生分子量为47kDa的蛋白质。能与纤溶酶原结合，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。

用于心肌梗死，可使血管重建血流，减少急性心肌梗死面积。对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有疗效。须早期用药．血栓形成不超过6h疗效最佳。须静脉或冠脉内注射，静注后，T1/2约15分钟。.因体内常有链球菌抗体，可中和链激酶，故首次剂量宜大以中和抗体。链激酶(streptokinase，SK)

不良反应1.出血。严重出血可给予氨己酸或氨甲苯酸对抗溶栓酶的作用，更严重者可补充纤维蛋白原或全血。

2.出血性疾病禁用。新做外科手术者为相对禁忌，原则上3日内不得使用本品。有慢性胃溃疡、新近空洞型肺结核、严重肝病伴有出血倾向者，均应慎用。3.过敏反应.注入速度太快时，有可能引起过敏反应，颜面发红、皮肤瘙痒、荨麻疹，寒颤、高热，胸痛、呼吸困难,严重时发生休克。故需给予异丙嗪、地塞美松等以预防其产生。

由人肾细胞合成，无抗原性。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。过去因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。目前是溶栓的首选药物之一。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。

尿激酶(urokinase，UK)选择性激活纤溶酶原成为纤溶酶。对循环血液中纤溶酶原作用弱．对与血栓上纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，消化局部纤维蛋白凝块。阿替普酶无抗原性，可重复使用。组织型纤溶酶原激活物(tissue-typeplasminogen

activator;tPA

t-PA)阿替普酶Alteplase。阿尼普酶（anistreplase)（含尿激酶，有抗原性）

西替普酶（siteplase),那替普酶（nateplase)，瑞替普酶（reteplase)是通过基因重组技术生产的t-PA。目前是溶栓的首选药物。主要用于发病6h以内的严重心肌梗死。还可用于肺栓塞，脑梗塞。出血较少。但仍有出血的不良反应。禁忌症：出血性疾病、10天内发生严重创伤或做过大手术者、妊娠期和产后14天内妇女、出血体质(包括正在使用华法林、脑卒中前48h内使用过肝素、血小板计数小于100000/mm3)患者。严重的未能控制的原发性高血压、细菌性心内膜炎和急性胰腺炎)患者。蕲蛇酶从尖吻蝮蛇（五步蛇）毒中分离提纯的

凝血酶样(Thrombinlike

enzymes)，它作用于血浆纤维蛋白原，可使其含量下降，延长凝血酶时间，抑制血小板聚集，减少其数量，阻止血栓形成。诱发血管内皮细胞合成和t-PA的释放，抑制PAI活性，因此具溶栓作用。此外，亦能使微循环得到改善。［适应证］用于急性脑梗塞的治疗。

蝮蛇抗栓Ahylysantinfarctase

[来源]

该药是从蝮蛇蛇毒中分离的以精氨酸脂酶为主要成分的一种酶制剂。

[作用与用途]

能刺激血管内皮细胞释放TPA（组织型纤溶酶原激活物）启动纤溶系统，溶解形成的血栓。能减少血小板数量，抑制其粘附和聚集功能。对脑血栓形成有较好疗效，对血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎、静脉系统血栓形成、高凝血症等也有效。

第四节止血药一、促凝血药（一）维生素K二、凝血因子制剂凝血因子制剂凝血酶，凝血因子VⅢ，凝血因子IX，凝血酶原复合物三、抗纤溶药：氨甲苯酸，氨甲环酸，氨基已酸四、血管收缩剂垂体后叶素，酚磺乙胺（止血定，止血敏），卡巴克络（安络血）一、促凝血药

分类K1存在于绿色植物中K2是由肠道细菌产生的代谢产物以上二者为脂溶性维生素，需胆汁协助吸收K3K4系人工合成品，为水溶性维生素（一）维生素K【药理作用机制】

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氢醌型VitK环氧型VitK促进肝合成凝血因子Ⅱａ、Ⅶａ、Ⅸａ和Ⅹａ等凝血因子的合成1、各种原因所致的Vitk缺乏

（1）阻塞性黄疸和胆瘘、腹泻患者（2）新生儿早产儿出血（3）久用广谱抗菌药时（4）孕妇应用抗癫痫药物治疗时2、香豆素类，水杨酸类过量中毒抢救【临床应用】【不良反应】

维生素K1静脉注射速度过快颜面潮红、呼吸困难、胸闷、血压剧降等应避免静脉注射或缓慢输注。维生素K3口服易出现胃肠道反应；肌内注射引起疼痛。较大剂量维生素K3可引发新生儿、早产儿溶血性贫血和高胆红素血症等。2、凝血因子制剂常用的血浆凝血因子制剂有凝血因子Ⅷ(抗血友病球蛋白）浓缩剂、凝血酶原复合物浓缩剂（PCC)抑肽酶冷沉淀及纤维蛋白原浓缩剂。这些制剂给相应因