帕金森病及其药物治疗课件

帕金森病药物治疗基础与应用

姓名：田雨

学号：

在神经系统疾病中，帕金森病已成为为仅次于脑卒中、老年性痴呆，严重威胁老年人健康的第三大杀手中国目前有200万帕金森患者,占到全球帕金森患者总人数的一半,并且近年来患病人数仍在不断上升,每年新增病患10万二、多巴胺、左旋多巴和帕金森病：从基础到临床的成功接力•1939年Herman等将DA定义为合成Ad和NE过程中地位微薄的中间代谢产物。•1957—1959年，Kathleen等发现脑内存在DA，且主要集中在纹状体。•1961年Hornykiewicz等发现帕金森症患者尾状核和壳核DA严重丢失。•1961年神经病学家Birkmayer对20例PD患者进行静脉注射左旋多巴临床试验（25-150mg），并对其“左旋多巴抗少动作用”作了如下描述：•1969-1972年Hornykiewicz的博士生KenLloyd发现，L-Dopa治疗的PD患者，其纹状体中的DA水平是非L-Dopa治疗患者的9-15倍。•DonaldCalne成功试验了DA受体激动剂溴隐亭的抗PD作用，进一步巩固了L-Dopa应用的科学基础。病因病理机制：遗传、年龄老化、神经毒物，谁主沉浮综合因素导致。治疗原则综合治疗

•药物治疗

•手术治疗

•康复治疗

•心理治疗及护理

>目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。•从治疗之初即考虑初始治疗的长远效果，选择一个能降低或至少是推迟运动并发症发生的方案。用药原则以达到有效改善症状，提高生活质量为目标，坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意效果”。治疗应遵循一般原则也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，还要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。尽量避免或减少药物的副作用和并发症，药物治疗时特别是使用左旋多巴不能突然停药，以免发生左旋多巴撤药恶性综合征。神经保护性治疗1.目的：延缓疾病进展，改善患者症状2.原则:PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗3.措施：

•单胺氧化酶B型（monoamineoxidase-B，MAOB）抑制剂。曾报道司来吉兰+维生素E（deprenylandtocopherolantioxidativetherapyofParkinsonism，DATATOP）治疗可延缓疾病发展（约9个月），推迟左旋多巴使用的时间。雷沙吉兰也可能具有推迟疾病进展的作用但尚需进一步证实。

•有多项临床试验提示，多巴胺受体（dopaminereceptors，DR）激动剂-普拉克索可能有神经保护作用；

•大剂量辅酶Q10的临床试验也被认为可能有神经保护作用，但需进一步证实。治疗药物抗胆碱能药：主要有苯海索，用法1～2mg，每日3次。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇。主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。可用于抗精神病药（阻断DA受体）引起的锥体外系综合征。药理作用与机制：阻断中枢胆碱受体，减弱帕金森病患者纹状体中占优势的胆碱能神经的作用，恢复黑质-纹状体中多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平衡。DR激动剂有2种类型，1.麦角类包括溴隐亭、培高利特、α-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙腮；2.非麦角类包括普拉克索、吡贝地尔、罗匹尼罗和阿朴吗啡。麦角类DR激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，而培高利特国内已停用。

•用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样剌激，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至在得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。②普拉克索：是新一代非麦角类多巴胺受体激动剂。该药选择性地作用于多巴胺D2和D3受体,控制运动相关症状,同时缓解精神心理症状(如抑郁等)。初始剂量0.125mg，每日3次（个别易产生不良反应患者则为1～2次），每周增加0.125mg，每日3次，一般有效剂量0.50～0.75mg，每日3次，最大不超过4.5mg/d。

国内上市的麦角类DR激动剂：①溴隐亭：0.625mg，每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75～15mg/d，分3次口服；②α-二氢麦角隐亭：2.5mg，每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30～50mg/d，分3次口服。上述4种药物之间的剂量转换为：毗贝地尔：普拉克索：溴隐亭：α-二氢麦角隐亭=100：1：10：60，可作参考金刚烷胺(Amantadine)a.药理作用与机制：直接兴奋DA受体，促进DA合成与释放，减少神经细胞对DA再摄取

b.临床应用及评价：抗帕金森病疗效不及左旋多巴，但对帕金森病的肌僵直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，疗效优于抗胆碱药。对伴异动症患者可能有帮助。

C.用法50～100mg，每日2～3次，末次应在下午4时前服用。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。•外周DDC抑制剂：卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(Benserazide)a.不易透过BBBb.抑制外周DDC，与L-Dopa合用显著提高后者血药浓度（5~10倍），减少用量70％~80％

c.联合应用VitB6，增加左旋多巴在脑内脱羧，提高疗效•临床应用及评价①80％患者症状改善，对肌强直及运动困难疗效较好，震颤疗效差；②对原发性PD、轻症及年轻患者疗效好，对重症、老年及脑炎后继发患者疗效差；③对吩噻嗪类抗精神病药引起的PD综合征无效④改善肝性脑病症状•药物相互作用①VitB6②非选择性MAOI苯乙肼异卡波肼③抗精神病药和利血平

•活动性消化道溃荡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。

•药理作用与机制：透过血脑屏障，抑制MAO-B①保护内源性DA，抑制DA再摄取②抗氧化作用减少自由基产生，与VitE合用治疗早期PD，称为DATATOP方案。•临床应用及评价①早期PD患者单药治疗有效②疾病发展后与L-Dopa合用，可预防或改善久用L-Dopa所引起的终末运动不能（end-of-doseakinesia）及药效消失（wearingoff）等现象早期PD治疗（Hoehn-Yahr1-II级）1）小于65岁的患者且不伴智能减退可选择①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂或加用维生素E；③金刚烷胺，若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用抗胆碱能药；④复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）抑制剂，即Stalevo（恩他卡朋）；⑤复方左旋多巴一般在①、②、③方案治疗效果不佳时加用。首选药物并非完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选①方案，也可首选②或④方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选③方案；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退则可首选④或⑤方案，或可小剂量应用①、②或③方案，同时小剂量合用⑤方案。2）大于65岁的患者或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、MAO-B或COMT抑制剂。苯海索因有较多副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者，除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活能力。中期PD治疗（Hoehn-Yahrm级）早期阶段首选DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚皖胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段，则症状改善已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗；早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症状改善也不显著，此时应适当加大剂量或添加DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或COMT抑制剂。中期阶段有些患者也会产生运动并发症和（或）非运动症状，具体处理详见晚期PD治疗。晚期PD治疗（Hoehn-YahrN～V级）晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展也有药物副作用或并发症的因素参与。需要强调的是，由于对晚期PD治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果。晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状。症状波动的治疗症状波动包括剂末恶化、“开-关”现象。其处理原则为:①也可以维持总剂量不变,增加左旋多巴的次数,减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提）或适当增加每日总剂量（原先剂量不大的情况下），每次服药剂量不变而增加服药次数;

②改标准片为控释片以延长左旋多巴的作用时间,但剂量要增加20%～30%，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择（美国C级证据，英国B级证据）。③增加半衰期长的DR激动剂,普拉克索（T1/28-12h)、罗匹罗尼(T1/26-8h)为B级证据，卡麦角林、阿扑吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短关期，为C级证据。④增加对纹状体产生持续性DA能刺激(CDS)的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据，每天“on”时间延长1.2h，“off”时间减少1.3小时；托卡朋为B级证据。⑤增加MAO-B抑制剂，雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据。⑥避免饮食(含蛋白质)对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响,餐前1h或餐后1.5h服用,减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食可能有效。⑦手术治疗主要是STNDBS可获裨益，为C级证据。

⑧持续性DA能刺激即微泵持续给予左旋多巴甲酯、乙酯或DR激动剂(如麦角乙脲等),不仅能减少“关期”,而且不会恶化异动症,甚至还能减少其发生。异动症的治疗异动症包括剂峰异动症、双向异动症和肌张力障碍。

•剂峰异动症：①减少每次左旋多巴的用量。②如果患者是左旋多巴单药治疗,适当减少剂量，同时加用DR激动剂或COMT抑制剂,③加用金刚烷胺（为C级证据）。④停用控释片,换用标准片，避免累积效应。

•双向异动症：①换控释片为标准片，最好换用水溶性制剂，可以有效缓解剂初异动症。②加用长半衰期的DR激动剂或加用COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。③持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动,现正在试验口服制剂是否能达到同样效果。④其他抗异动症的药物也在研究之中,如作用于基底节非DA能的腺苷A2A受体拮抗剂等正在进行临床试验。

•晨起肌张力障碍：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴标准片或水溶片，对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术主要是DBS可获裨益。非运动症状PD的非运动症状包括神经精神障碍、自主神经功能紊乱、摔跤和睡眠障碍等。对它们的治疗必须遵循一定的原则。神经精神障碍的治疗出现精神症状时,先停用最后应用的药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物:抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、DR激动剂。若采取以上措施患者仍有症状,则将左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想或必须以加重PD症状为代价,就要考虑对症用药。对于认知障碍和痴呆,可应用胆碱酯酶抑制剂,如石杉碱甲、多奈哌齐或加兰他敏。对于幻觉和谵妄,可选用氯氮平、奥氮平等。对于抑郁,可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，也可加用DR激动剂。对于易激惹状态,劳拉西泮和地西泮有效。自主神经功能障碍的治疗最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。对于便秘,增加饮水量和高纤维含量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆碱能药。乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效。

•对帕金森病患者便秘，要采取正确的治疗方法，不能长期服用刺激性泻药，否则不仅会加重便秘，而且刺激性泻药服用半年以上常可出现“结肠粘膜黑变”等病变，临床表现主要有便秘、慢性腹泻、腹胀等•提倡高纤维素饮食，多吃水果、蔬菜、豆类和谷类食物。对咀嚼及吞咽困难的患者，可多饮含高纤维素成份的饮料，要求患者每日至少饮白开水6~8杯(250mL/杯）

•鼓励患者多做腹部运动，每日睡前围绕肚脐顺时针按摩腹部50圈以上，接着做腹式呼吸100次以上。也可按摩足三里、天枢、支沟等穴位。特别是在解大便过程中，稍用力点按支沟穴(前臂、腕背横纹上3寸，尺桡骨之间)，常可通畅排便

•当饮食及按摩的方法不能取效时，可采用药物疗法，胃肠动力药莫沙必利即可改善肠蠕动，又可促进左旋多巴的吸收，对部分便秘患者有效。对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱药，如奥昔布宁

、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱，而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（因会加重PD运动症状需慎用），若出现尿潴留应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生引起，严重者必要时可手术治疗。位置性低血压患者应增加盐和水的摄入量;睡眠时抬高头位,不要平躺;可穿弹力裤;不要快速地从卧位起来;α2肾上腺素能激动剂米多君治疗有效。教育患者和家属认识到食物、高温和用力会升高血压也是项必需措施。摔跤：重在预防姿势反射障碍、冻结和慌张步态是PD患者摔跤的最常见原因,目前缺乏有效的治疗措施。姿势反射障碍容易在变换体位,如转身、起身和弯腰时发生,关键是做好预防工作。对于冻结和慌张步态,药物治疗通常无效,调整左旋多巴或DR激动剂剂量偶尔会有效。主动调整重心、摇摆身体走路、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走以及跨越物体(真实的或假想的)等可能有所帮助。必要时使用拐杖、三脚架甚至轮椅,做好防护。睡眠障碍的治疗睡眠障碍主要包括失眠、不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动病(PLMS)。

•失眠如果与夜间的PD症状相关,加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂会有效。

•如果是异动症引起的,需将睡前服用的抗PD药物减量。

•如果患者正在服用司来吉兰或金刚烷胺,尤其是旁晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早、中午服用，金刚烷胺需在下午4点前服用；若无改善，则需减量或选用或选用短效镇静安眠药；若仍无改善，则需考虑停药。

•对伴有RLS和PLMS的PD患者，在入睡前2h内选用DR激动剂治疗十分有效,或使用复方左旋多巴