丙型肝炎诊断与治疗研究的新进展-课件

丙型肝炎诊断与治疗研究的新进展

一、丙型肝炎在公众健康中的地位二、丙型肝炎的自然病史和影响因素三、诊断试验四、丙型肝炎筛检试验五、丙型肝炎传播的预防六、抗病毒治疗对象七、最正确治疗选择八、治疗或未治疗病人的追踪随访九、主要存在问题一、丙型肝炎在公众健康中的地位丙型肝炎是一个严重影响公众健康的问题。慢性丙型肝炎的发生率约为3%(0.1%~5%),在世界范围内有大约1.5亿慢性丙型肝炎携带者,在美国和西欧分别估计为4百万和5百万,东欧地区流行似乎比西欧地区高。在西方工业化国家约20%急性肝炎、70%慢性肝炎、40%终末期肝硬化和60%原发性肝细胞癌均为HCV感染所致或有HCV感染背景,约30%需肝脏移植。新感染者的发病率估计每年为1~3/10万,但实际新感染者明显为高(大多数是无病症者)。发病率现下降的原因有:(1)由血制品传播的丙型肝炎几乎已下降至零;(2)全球性的预防也已显著降低了医源性传播。静脉注射或静脉药瘾仍然为主要的传播途径,由于对共用注射器危险性高度的认识及采用一次性注射器的措施使传播率降低。二、丙型肝炎的自然病史和影响因素丙型肝炎病程进展较为缓慢,大约15%HCV感染者自动痊愈,另外25%为无病症伴持续ALT正常和良性组织学病变,因此约40%病人恢复或预后良好。在有生化指标改变的慢性肝炎,大多数仅有轻微或者中度坏死性炎症和极轻度的肝纤维化,他们长期预后尚不明,并且其中大局部并非死于肝病,仅约20%慢性丙型肝炎病人在10~20年里进展为肝硬化,其中局部在未行肝脏移植的情况下死于肝硬化失代偿。因此大多数丙型肝炎病人可能活至他们正常生命的终结。在向肝硬化开展过程中以下因素起重要作用:(1)感染年龄(年长者进展较快,年轻者进展较为缓慢);(2)饮酒(所有研究均说明酒精是一个非常重要的合并因素);(3)合并HIV感染;(4)合并HBV感染。在肝硬化病人中,每年原发性肝细胞癌的发病率为1%~4%。因此,在明确或疑心肝硬化病人应定期采用B型超声波和AFP进行监护。在无肝硬化的慢性丙型肝炎中罕见有肝细胞癌发生。五、丙型肝炎传播的预防静脉注射和血制品应用是主要传播途径,后者在欧洲自1991年以来几乎已完全消除。性传播是非常罕见的,在稳定的同性恋或配偶中,HCV感染的流行十分低,无需使用避孕套,而在性伴侣较为复杂情况下流行较高,应使用避孕套。HCV感染的妇女妊娠并非禁忌,因而无需作常规HCV筛选。HCV垂直传播发生较少,母婴传播率低于6%。在高病毒血症水平或合并HIV感染的妇女,垂直传播危险性似乎较大。分娩方式(剖宫产或阴道产)和母乳喂养对传播无影响。有关丙型肝炎病人体外受精的垂直传播的危险性现阶段资料尚不充足。六、抗病毒治疗对象决定治疗是一个复杂问题,必须考虑众多可变因数,如年龄、健康状况、肝硬化的危险性、治疗应答、寿命影响估计,以及禁忌使用干扰素和利巴韦林的其它医疗情况等。治疗前经皮肝穿刺活检可以提供肝脏有关炎症分级和肝纤维化分期资料,结合病程、临床状况和生化指标可作出治疗决定。目前根本公认有中、重度炎症坏死和(或)有纤维化病人应该接受治疗。血清HCVRNA阳性的病人是治疗的绝对指征,但多数认为病毒血症处于较高时(>2×106拷贝/ml)对治疗的应答相对较小。尽管如此,病毒血症水平不应作为否认治疗的理由。一般认为基因1型较基因2或3型治疗应答为差,但基因型也不应作为否认治疗的理由。除刚出生的幼儿对干扰素效果尚需进一步研究外,儿童对单一干扰素治疗的应答率与成人相似,目前尚无干扰素与利巴韦林联合治疗的报道。在HIV感染者中常发现慢性丙型肝炎,有证据说明合并感染可加速慢性丙型肝炎的进展。在那些经治疗病情稳定的HIV感染的病人,仍需要治疗丙型肝炎。当然应考虑药物之间可能存在的相互影响。HCVRNA阳性但ALT水平持续正常的病人,通常肝脏仅有轻微的损伤,这类病人对治疗的应答尚不明确,目前不主张治疗。但应该每4~6个月随访1次或进入临床试验。一般认为,代偿期肝硬化病人接受抗病毒治疗可能是有益的,可能减少失代偿和原发性肝癌的发生。HCV相关的肝外疾病应考虑治疗,如全身性冷球蛋白血症、肾小球肾炎或脉管炎,但持续缓解尚不可能,可能需长期维持治疗,干扰素和利巴韦林联合治疗对肝外疾病的效果有待进一步评估。急性丙型肝炎是抗病毒治疗的对象,但治疗的时间选择和疗程有待进一步评估,其15%可自发康复而85%会演变为慢性丙型肝炎,治疗应个体化,联合治疗也需作进一步评估。由于目前丙型肝炎的疗效尚不够理想,且有一定的不良反响,因此相当一局部病人应谨慎选择治疗,尤其应注意的是酒精会明显加重病毒血症,并会干扰治疗应答。不间断静脉内药瘾者由于有再感染的危险也不应作为治疗对象。失代偿性肝硬化病人,尚无证据说明治疗有益,且有潜在的危险性。组织学病变轻微的病人,尤其是老年人和伴有其他疾病的病人,治疗也未必有益。七、最正确治疗选择对无禁忌证病人可用干扰素和利巴韦林联合治疗。疗程那么视病毒的基因型和病毒水平而定。基因2型或3型的病人采用6个月治疗期;基因1型病人,病毒的水平<2×106拷贝/ml,6个月已足够,如病毒水平>2×106拷贝/ml,那么建议治疗12个月。在治疗3个月后HCVRNA仍为阳性者中5%~10%在6个月后仍能去除HCVRNA,并且在治疗后出现持续的反响,因此,对治疗3个月后HCVRNA仍为阳性的病人是否应中止治疗的意见尚不一致。有精神病或严重抑郁症病史,中性粒细胞减少症和(或)血小板减少症,除肝脏外的器官移植,有病症的心脏病,失代偿性肝硬化,以及不能控制的癫痫发作为干扰素治疗的临床绝对禁忌证。不能控制的糖尿病,自身免疫性疾病,尤其是甲状腺炎为相对禁忌证。终末期肾衰,贫血,血红蛋白病,严重的心脏病,妊娠和无可靠的节育措施为利巴韦林治疗的绝对禁忌证。未控制的高血压和老年病人为其治疗的相对禁忌证。对干扰素治疗后复发病人,可采用如下措施:(1)如无利巴韦林禁忌证采用干扰素和利巴韦林联合治疗6个月;(2)用高剂量的干扰素(>3×106单位或9Lg,每周3次)治疗12个月。治疗3个月后应该检查HCVRNA,如果HCVRNA仍然阳性可中止治疗。肝移植后HCV再感染发生率颇高,3年内约45%病人患慢性肝炎,5%病人开展到重度损伤,50%的病人移植肝正常或仅轻微损伤。5年内约10%移植肝出现HCV相关性肝硬化,在欧洲5年和10年的幸存率大约分别为70%和60%。八、治疗或未治疗病人的追踪随访对丙型肝炎病人应建议每6个月进行血液检查,包括血小板计数和肝酶。对纤维化和肝硬化程度的评估性肝穿刺是必要的。初次肝穿刺提示轻微的肝脏病变而没有接受治疗的病人,建议隔4~5年重复肝穿。对ALT水平正常的病人建议每隔6个月作ALT检查。对确定或疑心肝硬化的病人,应实施肝细胞癌的筛选检查(B型超声波和AFP)。抗病毒治疗开始前,病人应该作肝穿刺和HCV基因型检查。所有病人都应该作甲状腺功能试验,老年病人应该评估其心脏状况。由于利巴韦林有致畸危险,育龄妇女在治疗前应确定妊娠试验为阴性。在治疗期间病人应该定期行血细胞(包括血小板)计数,在利巴韦林治疗期间应每周1次,其血红蛋白可能减少至30~40g/L。此外,在治疗期间每3~6个月和治疗后6个月,应对病人情感状况,尤其对是否有抑郁症作定期评估,目前已有自杀企图和成功自杀的报道。育龄对象应在治疗期间和治疗后6个月必须严格实行避孕措施。联合治疗的反响,基因1型和治疗前高病毒水平的病人应在6个月治疗后通过HCVRNA进行评估。对治疗3个月后经HCVRNA检测作为中期评估的建议尚未到达一致意见。治疗结束时的反响(单一干扰素或联合治疗)应该在治疗停止前通过测定ALT和HCVRNA定性试验进行评价。持续反响应是在治疗停止后6个月通过ALT和HCVRNA定性试验来进行评价。评估治疗反响不需要反复肝穿刺,但应该进行临床随访。九、主要存在问题从现在到2021年,丙型肝炎流行估计仍会继续,许多病人仍将朝肝硬化和肝细胞癌方向开展,因此,对整个世界来说是一个巨大的健康负担。假设现阶段治疗所有被感染的病人,朝着重度慢性肝病方面开展速度就会放慢,但其耗资将是巨大的。目前联合疗法对欧洲和其它地区大量病人来说,必须考虑治疗价格。目前其它药物的联合治疗的效果尚不能与干扰素和利巴韦林联合疗法相比。针对HCV基因与5c端非编码区的反义寡核苷酸正在进行研究,一个新的特异性核酶也在治疗性探索研究中,螺旋酶和蛋白酶抑制剂目前尚不可靠。由于HCV不断变异而逃避宿主免疫监督,因而传统的疫苗无效,HCV感染很少发生有效的免疫保护反响,中和抗体、CD4和CD8T细胞很少从自然感染中诱导。保护性疫苗制备的困难是:(1)仅人类和黑猩猩被HCV感染,并且需要较好的动物模型;(2)在体