抗肿瘤药中间体

抗肿瘤药中间体第一页，共八十九页，2022年，8月28日第五章抗肿瘤药中间体

AntineoplasticAgent第二页，共八十九页，2022年，8月28日恶性肿瘤排行榜肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌我国主要为：胃肠道肿瘤、肺癌美国主要为：前列腺癌、肺癌第三页，共八十九页，2022年，8月28日一．肿瘤的定义机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物。（细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块。）良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移；恶性肿瘤Cancer：不包在荚膜内，增值快，转移；第四页，共八十九页，2022年，8月28日

◆多因素作用

◆长时间积累

◆多步骤发展

◆多基因参与

肿瘤的病因第五页，共八十九页，2022年，8月28日

正常细胞 ↓ 细胞恶性转化 ↓ 瘤细胞增生 ↓ 肿瘤形成 ↓ 血管新生 ↓ 侵袭和转移

肿瘤的多步骤发展第六页，共八十九页，2022年，8月28日恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移第七页，共八十九页，2022年，8月28日肿瘤：三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）增殖细胞群生长比率处于G0期的细胞：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害第八页，共八十九页，2022年，8月28日恶性肿瘤---人类的杀手据世界卫生组织报道，年全球60多亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，约占总死亡人数的10%。国家卫生部统计资料表明，我国每10万人有119.54死于恶性肿瘤，患病者每年死亡154万，新增患者212万。第九页，共八十九页，2022年，8月28日二．肿瘤的治疗殷墟甲骨文-----瘤古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗1942年“巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉瘤----开创了恶性肿瘤近代化疗的时代第十页，共八十九页，2022年，8月28日手术治疗药物治疗放射治疗生物学治疗支技疗法第十一页，共八十九页，2022年，8月28日目前肿瘤的常用治疗手段有手术，放疗和化疗。

由于现在目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。

第十二页，共八十九页，2022年，8月28日抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。

50年代烷化剂和抗代谢物

60-70年代抗生素，生物碱，金属络合物

80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，

多肽，多糖和单抗等第十三页，共八十九页，2022年，8月28日一）．生物烷化剂：氮芥二）.抗代谢药物：５－氟尿嘧啶三）．抗肿瘤抗生素：阿霉素四）．抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物：紫杉醇五）．金属络合物：顺铂六）.其他类

抗癌药的分类第十四页，共八十九页，2022年，8月28日抗肿瘤药的作用原理针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制第十五页，共八十九页，2022年，8月28日例如：干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂等。嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。激素药物：肾上腺皮质激素第十六页，共八十九页，2022年，8月28日抗肿瘤药（化疗药）主要不良反应骨髓抑制胃肠道反应脱发心脏毒性肝肾损害神经毒性远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎第十七页，共八十九页，2022年，8月28日第一节（生物）烷化剂及其中间体

BioalkylatingAgents第十八页，共八十九页，2022年，8月28日

生物烷化剂药物在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶系统、糖代谢系统）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，细胞复制受阻，导致肿瘤细胞死亡．大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等第十九页，共八十九页，2022年，8月28日

药物的分类与特点一．氮芥类二.乙烯亚胺类三.磺酸酯及卤代多元醇类四.亚硝基脲类第二十页，共八十九页，2022年，8月28日一．氮芥类及其中间体芥子气氮芥第二十一页，共八十九页，2022年，8月28日氮芥类结构通式载体部分烷化剂部分双--氯乙胺脂肪基、芳基、氨基酸、多肽、糖类、杂环第二十二页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物①盐酸氮芥

N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺

盐酸盐第二十三页，共八十九页，2022年，8月28日盐酸氮芥的临床用途选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射，作用迅速；用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗；恶心、呕吐、静脉炎；骨髓抑制、脱发、口腔溃疡与不育；第二十四页，共八十九页，2022年，8月28日作用机制CI-XCI-Y快慢快慢高活性的乙烯亚胺离子X、Y代表细胞成分的亲核中心第二十五页，共八十九页，2022年，8月28日②氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）(+/-)-N-甲酰基-对-[双(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸第二十六页，共八十九页，2022年，8月28日氮甲的临床用途精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效；有轻度恶心，骨髓抑制；第二十七页，共八十九页，2022年，8月28日芳香氮芥的作用机制慢快慢快碳正离子中间体X、Y代表细胞成分的亲核中心第二十八页，共八十九页，2022年，8月28日③环磷酰胺（癌得星）N,N-双-(-氯乙基)-N’-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物第二十九页，共八十九页，2022年，8月28日环磷酰胺的体内代谢氧化为羧基化物无毒第三十页，共八十九页，2022年，8月28日环磷酰胺的临床用途广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴癌疗效显著，小细胞肺癌、对多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌有效；

恶心和呕吐，静脉给药面部发黑，视物模糊；骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激，引起血尿；第三十一页，共八十九页，2022年，8月28日环磷酰胺的合成第三十二页，共八十九页，2022年，8月28日环磷酰胺的合成第三十三页，共八十九页，2022年，8月28日二、乙烯（撑）亚胺类受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。乙烯亚胺取代乙烯亚胺第三十四页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺②噻替派Thiotepa①替派Tepa三(1-氮杂环丙基)磷酰胺治疗白血病第三十五页，共八十九页，2022年，8月28日塞替派是替派的前药，体内可代谢转化。Thiotepa的临床用途

治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。副作用：恶心和呕吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰。P450第三十六页，共八十九页，2022年，8月28日三、亚硝基脲类结构通式第三十七页，共八十九页，2022年，8月28日2.作用特点有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤；迟发性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；第三十八页，共八十九页，2022年，8月28日3.典型药物①卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲第三十九页，共八十九页，2022年，8月28日卡莫司汀的临床用途脑瘤及转移性脑瘤、急性白血病、霍奇金病恶心、呕吐和静脉炎；骨髓抑制，肺部纤维化、肾损伤；第四十页，共八十九页，2022年，8月28日四.磺酸酯及卤代多元醇类结构通式n第四十一页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物①白消安Busulfan，马利兰1,4-丁二醇二甲磺酸酯第四十二页，共八十九页，2022年，8月28日Busulfan的作用机理甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应第四十三页，共八十九页，2022年，8月28日Busulfan临床用途慢性粒细胞白血病；恶心和呕吐、骨髓抑制、肺部纤维化；代谢成甲烷磺酸经尿排出；第四十四页，共八十九页，2022年，8月28日卤代多元醇类+结构通式X:溴代为主第四十五页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物①二溴甘露醇慢性粒细胞白血病②二溴卫矛醇抗癌谱广，实体瘤如胃癌、肺癌和结直肠癌③脱水卫矛醇白血病、肺癌、胃肠道及尿道肿瘤④双乙酰脱水卫矛醇第四十六页，共八十九页，2022年，8月28日第四十七页，共八十九页，2022年，8月28日第二节抗代谢药物

AntimetabolicAgents第四十八页，共八十九页，2022年，8月28日抗代谢药物的开发思路干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制；第四十九页，共八十九页，2022年，8月28日抗代谢物的分类一．嘧啶类二．嘌呤类三．叶酸类第五十页，共八十九页，2022年，8月28日一．嘧啶类F、H原子为电子等排体，半径相近，分别为1.35，1.2A;且C-F键稳定，在代谢中不易被分解药物分子在分子水平代替正常代谢物，从而影响DNA的合成；尿嘧啶结构通式氟尿嘧啶第五十一页，共八十九页，2022年，8月28日胞嘧啶核苷胞嘧啶第五十二页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮①氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU第五十三页，共八十九页，2022年，8月28日氟尿嘧啶的临床用途广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物；对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌等有效；副作用大；恶心、呕吐和腹泻；口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；第五十四页，共八十九页，2022年，8月28日②氟铁龙Doxifluridine在肿瘤组织内浓度高，有选择性，用于胃癌、结肠直肠癌和乳腺癌的治疗；嘧啶核苷磷酸化酶第五十五页，共八十九页，2022年，8月28日1--D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮盐酸盐③盐酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）第五十六页，共八十九页，2022年，8月28日盐酸阿糖胞苷

临床用途急性粒细胞白血病(2080%)，治疗单疱疹病毒严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应和静脉炎第五十七页，共八十九页，2022年，8月28日二．嘌呤类次黄嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤合成的中间体）巯嘌呤第五十八页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物乐疾宁6-嘌呤巯醇一水合物①6-巯嘌呤Meraptopurine,6-MP第五十九页，共八十九页，2022年，8月28日巯嘌呤的临床用途对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌；恶心、呕吐及腹泻；骨髓抑制，肝坏死；第六十页，共八十九页，2022年，8月28日②巯嘌呤的衍生物：磺巯嘌呤钠白色鳞片状晶体，无嗅遇酸性和巯基化合物易释放出巯嘌呤显效快，毒性低溶癌岭第六十一页，共八十九页，2022年，8月28日三．叶酸类叶酸红细胞和白细胞发育的重要因子合成辅酶F的重要原料抗贫血药第六十二页，共八十九页，2022年，8月28日

结构通式第六十三页，共八十九页，2022年，8月28日典型药物①甲氨喋呤Methotrexate,MTX

L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]-谷氨酸146第六十四页，共八十九页，2022年，8月28日MTX临床用途急性白血病和绒毛膜上皮癌恶心、呕吐、腹泻和肝坏死口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制

与亚叶酸钙合用第六十五页，共八十九页，2022年，8月28日抗代谢药物设计原理代谢拮抗----采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。第六十六页，共八十九页，2022年，8月28日抗代谢药物的共同点：１．结构：２．作用机制：细胞周期特异性药物３．作用特点：主要用于白血病４．副作用：多,骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制

第六十七页，共八十九页，2022年，8月28日第六十八页，共八十九页，2022年，8月28日第三节抗肿瘤抗生素

AnticancerAntibiotics第六十九页，共八十九页，2022年，8月28日抗肿瘤抗生素的共性1.来源：微生物产生２.机制：直接作用于ＤＮＡ，为细胞周期非特异性药物．３.副作用：骨髓抑制，胃肠道反应第七十页，共八十九页，2022年，8月28日抗肿瘤抗生素的分类：一、肽类抗生素：放线菌素D二、醌类抗生素：阿霉素

第七十一页，共八十九页，2022年，8月28日一．肽类抗生素①放线菌素Ｄ(DactinomycinD)：更生霉素结构：吩恶嗪酮与两个多肽链；机理：阻断DNA的复制；临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌；恶心、呕吐、腹泻和肝坏死口腔溃疡，骨髓抑制第七十二页，共八十九页，2022年，8月28日二．醌类抗生素①丝裂霉素C(自力霉素)结构：醌临床用途：乳腺癌、胃癌、慢性粒细胞白血病恶心、呕吐、组织坏死、骨髓抑制、脱发、肺纤维化280第七十三页，共八十九页，2022年，8月28日②盐酸多柔比星（阿霉素)

柔红霉素（Daunorubicin)H第七十四页，共八十九页，2022年，8月28日来源：放线菌，1970结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸碱两性；机理:DNA的裂解280第七十五页，共八十九页，2022年，8月28日阿霉素与柔红霉素临床用途阿霉素：抗瘤谱广，对乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤有效；柔红霉素：白血病恶心、呕吐、组织损坏、发热；骨髓抑制、心脏毒性衍生物：表柔比星—心脏毒性低第七十六页，共八十九页，2022年，8月28日第七十七页，共八十九页，2022年，8月28日第四节抗肿瘤的植物药及其衍生物

AnticancerCompoundsFromPlantsandtheirDerivatives第七十八页，共八十九页，2022年，8月28日主要类别一．喜树碱类二．鬼臼生物碱三．长春碱四．紫杉烷类第七十九页，共八十九页，2022年，8月28日一．喜树碱类结构特征(Camptothecin)五元环含两个氮原子一个内酯环第八十页，共八十九页，2022年，8月28日作用机理：拓扑异构酶I抑制剂临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病疗效好；尿道出血；药物及衍生物：喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康

第八十一页，共八十九页，2022年，8月28日二．鬼臼生物碱类来源：根茎提取鬼臼霉素(Podophyllotoxin)机理：抑制DNA拓扑异构酶II药物及衍生物：

鬼臼霉素(Podophyllotoxin)

托泊甙VP-16:治疗小细胞肺癌的首选药物

鬼臼噻吩甙VM-26:治疗脑瘤的首选药物；第八十二页，共八十九页，2022年，8月28日三．长春碱来源:长春花