牙周病与全身健康

PeriodontalDisease&SystemicHealth第1页/共64页第一页，共65页。Isoralinfectionandinflammationariskfactorforsystemicconditions?经历了慢长的路程到了今天第2页/共64页第二页，共65页。古希腊,Hippocrates(400BC)曾记录两例关节疼病人在拔除口腔内的患牙后痊愈。第3页/共64页第三页，共65页。历史从这而开始:1674年:AntonyvanLeeuwenhoek发现细菌1876年：RobertKoch提出了疾病的细菌感染理论1879年：WilloughbyD.Miller提出口腔感染是全身疾病病灶的概念第4页/共64页第四页，共65页。WilloughbyD.Miller1880年出版了一本书：TheMicroorganismsofHumanMouth:theLocalandGeneralDiseasesWhichareCausedbyThem.1891年在DentalCosmos杂志发表文章：TheHumanMouthasaFocusofInfection.第5页/共64页第五页，共65页。病灶感染学说时代（1910-1952）1900年，Hunter在BritishMedicalJournal发表了OralSepsisasaCauseofDisease.1910年，Hunter在Lancet上发表了Theroleofsepsisandantisepsisinmedicine

的文章，标志着病灶感染学说时代的开始。牙科医生和内科医生普遍接受了这一概念，大量的牙被拔除。第6页/共64页第六页，共65页。病灶感染学说时代（1910-1952）1938年，Cecil和Angevine发现200个风湿性关节炎病人在拔除所有牙后，没一个的症状有改善，有三个病人还加重。1952年，JAMA的一位编辑注意到，去除口腔感染病灶(拔牙)不一定能治疗或预防疾病,牙科和医科的医生们应慎思口腔感染灶是全身系统性疾病病因这一概念。第7页/共64页第七页，共65页。现代概念1952-1989年，很少有人对口腔感染与全身健康的关系感兴趣。1989年，Mattila等在BrMedJ发表文章：因心脏病(急性心梗)到急诊室的病人往往有口腔疾病，如龈炎、牙周炎、牙髓根尖周病等。再一次引起口腔医学界对口腔感染与全身健康的关系的兴趣。从此，有关研究不断出现。第8页/共64页第八页，共65页。心血管疾病cardiovasculardiseases糖尿病diabetes早产低体重儿prematurelowbirthweightinfants 呼吸系统疾病respiratorydisorders消化道疾病digestivedisorders其它others牙周病对全身健康的影响第9页/共64页第九页，共65页。一、牙周病与心血管疾病第10页/共64页第十页，共65页。要确定病因关系的标准:关联强度(strenghofassociation)剂量-反应关系(dose-responserelationship)时间顺序(timesequence)一致性(consistency)特异性(specificity)生物学合理性(biologicalplausibility)独立于混杂因素(independenceofconfoundingfactors)第11页/共64页第十一页，共65页。关联强度(strenghofassociation)统计学上有强的关联度,则由小的误差、偶然因素等造成的结果的可能性小，但没有统计学上有强的关联度不等于不存在因果关系。第12页/共64页第十二页，共65页。关联强度(strenghofassociation)心血管与牙周病关系的meta分析：Meurman等（2004）：牙周病患者患CVD的增加了20%（95%CI1.08-1.32)，脑卒中风险率更高，从2.85(95%CI1.78-4.56)到1.74(95%CI1.08-2.81)不等。Vettore和Khader等（2004）：牙周病患者患CVD的相对风险分别为1.19(95%CI1.08-1.32)到1.15(95%CI1.06-1.25)。第13页/共64页第十三页，共65页。关联强度(strenghofassociation)Destefano对9760名个体牙周状况与CHD的关系作了为期14年的随访调查，结果表明牙周炎患者发生CHD的机率比对照组高25%。50岁以下的男性牙周炎患者或无牙者CHD的发病率高出对照组72%。Beck等对1147位21-80岁男性进行了牙槽骨吸收与CHD的关系，在调整了年龄和已确定的CHD风险因素后，发现牙槽骨吸收与CHD、致死性CHD和脑卒中的OR值分别是1.5(95%CI1.0-2.1)，1.9(95%CI1.1-3.4)和1.5(95%CI1.5-5.6)。第14页/共64页第十四页，共65页。剂量-反应关系

(dose-responserelationship)Beck等人（2001）对6017位52-75岁的牙周状况与临床CHD和亚临床动脉粥样硬化（通过B超测定颈动脉内膜中层厚度IMT）的关系进行分析：附着丧失多(10%的位点牙周附着丧失3mm）且失牙多的人与附着丧失少且失牙少相比，CHD发病率更高。在调整年龄、性别、糖尿病、高血脂、高血压和吸烟等共同变量后，重度牙周炎与颈动脉壁增厚间存在显著相关。第15页/共64页第十五页，共65页。剂量-反应关系

(dose-responserelationship)Desvarieux等（2005）：在203位54-94岁CHD者，牙周骨丧失程度与颈动脉斑块厚度存在明显的剂量-反应关系。Desvarieux等（2005）：收集了1056人的龈下菌斑，用DNA技术检测菌斑中11种牙周细菌，在调整CVD风险因素后，牙周细菌负荷与颈动脉IMT显著相关。第16页/共64页第十六页，共65页。时间顺序(timesequence)结果应出现在暴露病因之后,这就需要纵向前瞻性研究。目前有10个纵向研究（3个研究牙周病与CHD、2个研究牙周病与PAD、5个研究牙周病与中风），牙周病的暴露在CVD前。牙周病和CVD都是慢性病，早期症状不明显，要确定谁先谁后有时也难。第17页/共64页第十七页，共65页。一致性(consistency)要求多数的研究结果是相似的。牙周病与CHD：研究结果是不一致的，需更多的研究。牙周病与中风：研究结果有较好的一致性。牙周病与PAD：一致性好，但研究少，需更多的研究。第18页/共64页第十八页，共65页。不一致性存在的原因牙周病变程度定量的不一致。CVD结果定量的不一致。混杂因素的存在。第19页/共64页第十九页，共65页。生物学合理性(biologicalplausibility)有四种特异通路来解释牙周感染与CVD的关系：细菌对血小板的直接作用；自身免疫反应；细菌侵袭和/或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌；致炎介质的内分泌样作用。第20页/共64页第二十页，共65页。细菌对血小板的直接作用牙龈卟啉单胞菌和血链球菌表达一种胶原样血小板凝集相关蛋白（PAAP）的毒力因子，在体内和体外都能诱到血小板凝集。第21页/共64页第二十一页，共65页。自身免疫反应存在抗牙周致病菌和抗人热休克蛋白的交叉反应抗体，因此自身免疫机制可能发挥作用。第22页/共64页第二十二页，共65页。细菌侵袭和/或血管内皮细胞或者巨噬细胞摄入细菌牙龈卟啉单胞菌能够通过菌毛侵袭大动脉和心脏内皮细胞。在体外把牙龈卟啉单胞菌和LDL与巨噬细胞共同孵育，巨噬细胞能够把细菌摄入细胞内并转化为泡沫细胞。第23页/共64页第二十三页，共65页。致炎介质的内分泌样作用全身致炎性介质上调，在血管组织中发挥内分泌样作用。牙周病患者体内CRP和纤维蛋白原水平升高。第24页/共64页第二十四页，共65页。第25页/共64页第二十五页，共65页。独立于混杂因素

(independenceofconfoundingfactors)牙周病和CVD间存在许多共同的危险因子,如年龄、吸烟、精神紧张、遗传易感性等，研究牙周病和CVD的关系，一定要排除共同的危险因子，否则结果就没有意义。要排除共同的危险因子，在研究的设计中一要随机二要有足够大的样本。第26页/共64页第二十六页，共65页。牙周病和心脏病因果关系的证据强度暴露 牙周病心血管病 CHDPAD缺血性中风

关联强度++++

量-效关系++++

时间顺序+++

一致性-+++

生物学合理性++++++

独立于混杂因素+++++

整体意见支持支持高度支持第27页/共64页第二十七页，共65页。BrushYourTeeth,orDeath!第28页/共64页第二十八页，共65页。二、牙周病与糖尿病第29页/共64页第二十九页，共65页。糖尿病患者伴牙周炎时,如牙周炎没获得治疗:细菌进入血液，凝集血小板，可能会增加很多系统性疾病的风险，如CVD，CVD是糖尿病患者的头号杀手。牙周致病菌的内毒素进入血液，造成毒血症。局部产生的炎症介质进入血液，造成IL-6，IL-1，TNF-α和PGs水平的普遍升高。导致糖尿病患者胰岛素抵抗、更难于获的糖尿病的代谢控制。第30页/共64页第三十页，共65页。糖尿病患者伴牙周炎时,如牙周炎没获得治疗:由牙周炎造成的慢性炎症会导致全身炎症标记物CRP水平的升高，CRP和胆固醇水平是重要的CVD风险评估指标。NHANE中的3873人的研究显示：无糖尿病、高水平CRP患CVD的OR1.99有糖尿病、低水平CRP患CVD的OR3.21有糖尿病、中水平CRP患CVD的OR6.01有糖尿病、高水平CRP患CVD的OR7.73第31页/共64页第三十一页，共65页。慢性炎症与胰岛素抵抗CRP水平与胰岛素敏感性之间存在很强的独立相关性，CRP水平高与胰岛素抵抗程度高是相关的。对1047位无糖尿病者5年纵向观察发现，血清CRP水平和其他炎症标志与2型糖尿病发生明显相关，慢性炎症已成为2型糖尿病新的风险因素。牙周炎作为慢性炎症性疾病，如不治疗会增加机体患2型糖尿病的风险。第32页/共64页第三十二页，共65页。一个重度牙周炎患者28个牙，平均每个牙5-6mm牙周袋,与细菌接触的牙周袋总面积约72cm2。第33页/共64页第三十三页，共65页。三、牙周病与妊娠不良结局第34页/共64页第三十四页，共65页。牙周病与妊娠不良结局Offenbacher等(1996)对生育期女性进行母体牙周感染与早儿童体重不足(PLBW)关系调查，结果表明PLBW者母体牙周状况明显差于对照组。该调查中18.2%的PLBW由牙周病引起，牙周病患者发生早产和PLBW的危险率是对照组的7.5倍，大于吸烟、饮酒对PLBW的影响，提示牙周病这一以前尚未认识到的危险因素对PLBW具有重要的临床意义。第35页/共64页第三十五页，共65页。早产(PretermBirth,PTB)WHO的定议：任何早于３７周妊娠的生产为早产，其中早于３２周为严重早产,早于２８周为极度早产。第36页/共64页第三十六页，共65页。早产低体重儿

(PretermLowBirthWeight,PLBW)早产往往伴随低体重儿。WHO的定议：出生体重＜2500g为低体重儿，＜1500g为严重低体重儿，＜1000g为极度低体重儿。第37页/共64页第三十七页，共65页。早产的发生率早产在西方国家:11%(Goldenberg&Rouse,1998)早产在亚洲:15%(Williams,etal,2000)早产在中国:4%-8%第38页/共64页第三十八页，共65页。早产低体重儿

(PretermLowBirthWeight,PLBW)PLBW是新生儿死亡的重要原因．1995-2004某院新生儿死亡原因分析（中国医院统计，2005，12（3）：285）显示，早产和低出生体重占新生儿死亡原因的第一位（22.15%）.PLBW婴儿即使生存下来也易发各种疾病（如哮喘、呼吸道感染等）.第39页/共64页第三十九页，共65页。早产的高危因素包括早产史晚期流产史年龄<18岁或>40岁患有躯体疾病和妊娠并发症体重过轻(体重指数≤18kg/m2)无产前保健，经济状况差吸毒或酗酒者孕期长期站立，特别是每周站立超过40h有生殖道感染多胎妊娠生殖系统发育畸形。第40页/共64页第四十页，共65页。PTB,PLBW的危险因子与PTB,PLBW相关的危险因子很多：个体的、环境的、基因的等。母体的感染是早产的一个重要危险因子。感染造成的早产占早产的40%，80%的30周前的早产是由感染造成的，与早产有关的感染包括全身感染与宫内感染。第41页/共64页第四十一页，共65页。感染诱发早产的机制细菌入侵到绒毛膜蜕膜间隙，细菌释放的内毒素和外毒素激活蜕膜细胞，产生多种细胞因子，如IL-1,IL-6,TNF-等，进而激活前列腺素合成系统，合成和释放前列腺素，引起子宫收缩．第42页/共64页第四十二页，共65页。牙周病与妊娠不良结局Offenbacher等(1996):第一次报道了母体牙周健康状况与早儿低体重儿(PLBW)的关系。孕妇如有60个部位CAL3mm，与牙周健康的孕妇比，发生PLBW的危险性是7.5-7.9倍.至今有不少的相关研究．第43页/共64页第四十三页，共65页。PeriodontalDiseasesandtheRiskofPretermBirthandLowBirthWeight:Ameta-Analysis

KhaderYS,Ta’aniQ.JPeriodontol2005;76(10):161-165数据来源：２个病例对照(case-control)研究和３个前瞻性对列(prospectivecohort)研究结果：与牙周健康的孕妇比，牙周病孕妇有PTB的危险是4.28(2.62-6.99);PLBW的危险是5.28(2.21-12.62).结论：孕妇有牙周病会明显增加发生PTB或PLBW的危险．第44页/共64页第四十四页，共65页。在牙周炎病变过程中,局部组织产生多种炎症介质如PGE2,IL-1,TNF-、MMPs等.在牙周炎病变过程中,细菌及其毒素进入血液.第45页/共64页第四十五页，共65页。牙周病对妊娠不良影响的可能机理母体感染干扰了妊娠自动调节的细胞因子和激素，异常增高的TNF-α和PGE2造成早产或PLBW。牙周病患者牙周膜内含有大量PGE2，TNF-α，这些炎性介质进入血流发挥胚胎毒性作用。A.a,P.g等能强有力地刺激外周血单核细胞生成TNF-α，PGE2等，LPS同时还刺激羊毛膜、滋养层细胞合成PGE2，TNF-α。第46页/共64页第四十六页，共65页。牙周病对妊娠不良影响的可能机理TNF-α对胚胎的不良影响，现认为有如下作用：TNF-α作用于子宫合成过高的PGE2，TNF-α能使肿瘤缺血性坏死，胎盘作为外源性新生物也可发生类似反应，TNF-α对子宫内膜和蜕膜血管有直接毒性作用，并通过阻碍脂类的吸收利用导致胎儿生长迟缓。第47页/共64页第四十七页，共65页。牙周病对妊娠不良影响的可能机理菌血症，从羊膜完整的早产患者羊膜液内分离出具核酸杆菌(F.n)，该菌是口内常见菌而非生殖道优势菌。F.n可能通过牙周病导致的菌血症到达子宫。相同的遗传易感性，个体对牙周病和妊娠不良结局的敏感性均上升。第48页/共64页第四十八页，共65页。动物模型研究:在怀孕大鼠的背部皮下接种P.gingivalis或C.rectus造成生产的幼鼠体重明显下降，且呈剂量依赖性，即使接种灭活的P.gingivalis或C.rectus也产生同样的结果．激发机体产生细胞因子和前列腺素，造成血液和羊水中细胞因子和前列腺素水平的升高是引起幼鼠体重明显下降的原因．CollinsJG,etal.InfectImmun1994;62:4356.YeoA,etal.JPeriodontol2005;76:551.第49页/共64页第四十九页，共65页。牙周治疗干预效果Mitchell-Lewisetal(2001):牙周病孕妇定期接收洁治较未获得定期洁治的，其PTB或PLBW的发生率明显降低(13.5%vs18.9%)．Lopezetal(2002):牙周病孕妇在孕期２８周前给予SRP和每月的定期口腔护理，重度病人还给予了AMX+MTD，其PTB的发生率较未治疗组明显降低(1.10%vs6.38%)．第50页/共64页第五十页，共65页。四、牙周病和肺部感染第51页/共64页第五十一页，共65页。牙周病和肺部感染Christensen等(1990)报道1例患者牙痛3周后出现咳嗽，诊断为败血性肺栓塞。患者有轻度牙周炎，无败血性肺栓塞的常见病因。脓液分离出中间型链球菌(S.imtermedius)，提示本病由牙周感染所致。Morris等(1994)报道一例由A.a和衣氏放线菌(A.i)混合感染引起的坏死性肺炎。肺组织活检培养物为A.a和A.i，提示感染源是牙周病。第52页/共64页第五十二页，共65页。牙周病和肺部感染肺部感染可来自吸入咽部分泌物、肺外感染经血源性途径扩散至肺部途径，其中吸入途径最为常见。潜在的呼吸道病原菌包括肠杆菌和假单胞菌等。近年来关于该菌在牙周病患者菌斑中定植的报道不断出现。在难治性牙周炎和成人牙周炎的调查中发现分别有10%和14%以上的个体龈下菌群培养物中有肠杆菌和假单胞菌。第53页/共64页第五十三页，共65页。口腔微生物菌群可能导致肺部感染第54页/共64页第五十四页，共65页。呼吸道致病菌容易在生物膜上定植，然后细菌被吸入而进入下呼吸道，增加感染的机会，气管插管会促进致病菌的吸入。第55页/共64页第五十五页，共65页。口腔细菌在呼吸道感染中的可能作用口腔致病菌吸入肺部引起感染。唾液中牙周细菌产生的酶改变呼吸道粘膜表面特性，促进呼吸道致病菌的粘附和定植。唾液中牙周细菌产生的酶破坏了呼吸道致病菌表面的唾液膜。牙周炎症产生的细胞因子可能改变呼吸道上皮，使其易受呼吸道致病菌感染。第56页/共64页第五十六页，共65页。唾液中牙周细菌产生的酶改变呼吸道粘膜表面特性，促进呼吸道致病菌的粘附和定植P.aeruginosa更易粘附到牙周病人的口腔粘膜上皮细胞。口腔粘膜上皮细胞表面纤维结合蛋白（FN）减少，P.aeruginosa粘附到上皮细胞的量增加。牙周致病菌P.gingivalis