半固体制剂课件

第六章半固体制剂1第一节软膏剂

一概述软膏剂（Ointments)指药物与适宜基质均匀混合制成的半固体外用制剂2软膏剂的质量要求均匀，细腻，无刺激，易涂布无任何变质现象无不良反应特殊用途应灭菌或无菌操作3烃类从石油中得到的各种烃的混合物，主要是饱和烃ⅰ凡士林

ⅱ固体石蜡和液状石蜡

用于调节其他基质的稠度

油脂性基质①有黄、白两种，后者由前者漂白而得②适用于遇水不稳定的药物，但释药性、穿透性差，仅适用于皮肤表面病变③仅能吸收5%的水，故不适于大量渗出液的患处④可加入适量羊毛脂等吸水性较好的成分，增加吸水性5类脂类高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性。

ⅰ羊毛脂

ⅱ蜂蜡与鲸蜡

二者均为弱的W/O型乳化剂，可在O/W型乳剂基质中起增加稳定性的作用。

ⅲ硅酮

常与其他油脂性基质合用制成防护性基质，常用作乳膏中的润滑剂,不宜做眼膏基质油脂类易氧化酸败油脂性基质①其主要成分为胆固醇类棕榈酸酯及游离胆固醇类②羊毛脂吸水性强，为W/O乳剂基质；③常于凡士林合用6甘油明胶

由10%～30%的甘油、1%～3%的明胶与水加热制成淀粉甘油由7%～10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成

纤维素衍生物类

属于半合成品，常用的有甲基纤维素和羧甲基纤维素钠聚乙二醇类

随分子量增大，其物理状态由液体逐渐过渡到固体，常将不同分子量的聚乙二醇按适当比例混合以得到稠度适宜的基质

水溶性基质优点：释药快，易涂展缺点：润滑性较差本类基质中须加保湿剂及防腐剂7

油脂性基质一般不单独使用。为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质。

水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质。

乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。基质的选择9三、软膏剂的附加剂抗氧剂①抗氧剂：VE,BHA,BHT②还原剂：抗坏血酸，亚硫酸盐③抗氧剂辅助剂：螯合剂O2×10防腐剂①没有配伍禁忌②有热稳定性③在贮藏时间和使用环境中稳定④对皮肤安全11（一）制备方法及设备1．研磨法

主要用于半固体油脂性基质软膏制备适用于小量软膏的制备。药物应不溶于基质132．熔融法

主要用于由熔点较高的组分组成的软膏基质。适用于大量软膏的制备。143．乳化法

专门用于制备乳剂型基质软膏剂的方法15药物加入的一般方法

药物不溶于基质药物可溶于基质某组分药物可直接溶于基质具有特殊性质的药物中药浸出物为液体微粉化药物+溶解混合少量溶剂基质半固体黏稠性药物

共熔性成份共存时液体浓缩固体研成糊状17五软膏剂的质量检查1．主药含量2．物理性质1）熔点

以接近凡士林为宜2）黏度与流变性

常用流变仪和粘度仪检测3）酸碱度

一般控制在pH4.4-8.34）物理外观

色泽均匀一致，质地细腻，无粗糙感，无污物。183．刺激性

考察软膏对皮肤、粘膜有无刺激性或致敏作用4.稳定性粒度不得检出大于180μm的粒子。装量照最低装量检查法检查，应符合规定。微生物限度无菌用于大面积烧伤及严重损伤的皮肤时，参照无菌检查法196．药物释放、穿透及吸收的测定方法释放度检查法：表玻片法，渗吸池法，圆盘法等体外试验法：离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等体内试验法21

眼膏剂眼膏剂（Eyeointments）指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂，包括溶液型、混悬型、乳剂型。眼用乳膏剂眼用凝胶剂

第二节眼膏剂22

眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的基质

眼膏剂的制备

眼膏剂的制备常用基质由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡混合而成，根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度。必须采用无菌操作法。当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性。眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理。23第三节凝胶剂

凝胶剂乳胶剂胶浆剂混悬型凝胶剂

水性凝胶基质

水凝胶剂的制备25

特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放。但润滑性较差，易失水，易霉变。

水性凝胶基质

卡波普纤维素衍生物26一、概述1.

定义（suppositories）系指药物+基质→固体制剂（具有一定形状供人体腔道给药）292.分类按腔道分肛门栓阴道栓按范围分局部作用全身作用滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、局麻等作用镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管、抗菌等作用303.栓剂给药的特点药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；药物直肠吸收，可避免肝首过（塞入2cm）；直肠吸收比口服干扰因素少；特殊病人优点：31缺点：使用不如口服方便；栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；生产效率低。

324.栓剂的一般质量要求含量均匀、外观完整光滑、有适宜的硬度塞入腔道后，应能溶解或软化、融化，无刺激性一般规格：肛门栓：2g/颗，长3～4cm

阴道栓：2～5g/颗，直径1.5～2.5cm33二、栓剂的处方组成（一）药物溶解或混悬（细粉——六号筛）（二）基质基质要求常用基质34室温下具有一定硬度，向腔道推进时不致变形，不碎裂，遇体温时能软化、融化或溶解；性质稳定、与药物无相互作用、无毒、刺激和过敏性等；具有较高的水值较好的润湿、乳化能力；适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱膜。局部作用释药缓慢而持久全身作用迅速释药1.理想基质的要求352.基质的种类

油脂性基质

水溶性基质体温下缓慢溶解于体液中体温下缓慢熔融36①可可豆脂固体脂肪，为白色或淡黄色、脆性蜡状固体α、β、β’、γ四种晶型→β型最稳定，mp=34℃31～34℃加热（<40℃）熔融至2/3熔化→停止加热（余热熔化）②半合成脂肪酸甘油酯

熔点适宜，成形性好，性质稳定，不易酸败

半合成椰油酯、山苍子油酯、棕榈油酯等混合mp一般选择：37℃左右（1）油脂性基质

37（2）水溶性基质——体温下缓慢溶解于体液中①甘油明胶明胶、甘油、水→水浴加热融和→蒸去大部分水→放冷凝固有弹性不易折、体内软化并溶解于分泌液、缓慢释药，药效缓和持久通常明胶、甘油等量，含水量应低于10%，否则会软化鞣酸和重金属不宜合用常用作阴道用栓剂

特点：38

吸湿性较强、有粘膜刺激性（加水后降低）；无生理活性，体内溶化释药，润滑性好硬度较大（加适量低分子PEG改善）不宜与银盐、水杨酸类（阿司匹林）、磺胺类、鞣酸、苯佐卡因、氯碘奎等配伍→软化、复合、析晶②聚乙二醇（PEG）通常将2种或2种分子量以上PEG加热熔融，制得基质。特点：39③聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇，呈色或微黄色，无臭或稍有脂肪味的蜡状固体

S-40，商品名Myrj52（卖泽）。

mp=39~45℃

在水、乙醇中溶解，有吸湿性40④泊洛沙姆：

聚氧乙烯、聚氧丙烯的共聚物，易溶于水

Poloxamer-188（pluronicF68）

mp=52℃。

溶解、乳化、促进药物吸收并起到缓释与延效的作用411、硬化剂2、增稠剂3、乳化剂4、吸收促进剂（三）添加剂白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油、硬脂酸铝①表面活性剂；②Azone；③氨基酸乙胺衍生物；④乙酰醋酸酯类；⑤-二羧酸酯；⑥芳香族酸性化合物；⑦脂肪芳香族酸性化合物等

425、着色剂6、抗氧剂7、防腐剂叔丁基羟茴香醚(HBA)、叔丁基对甲酚(BHT)、没食子酸酯类

对羟基苯甲酸酯类等43热熔法（fusionmethod）

冷压法（coldcompressionmethod）

三、栓剂的制备（一）栓剂的制备1.栓剂的制备441）热熔法（fusionmethod）

基质→加热熔化→加药物溶解或混匀→注入冷却并涂有润滑剂模型中模型中→冷却凝固（削去溢出部分）→脱模脂肪性基质：肥皂醑（软肥皂、甘油、95%乙醇=1:1:5）水溶性或亲水性基质：液状石蜡或植物油452）冷压法（coldcompressionmethod）（粉末状）药物+基质→冷却的容器混匀→手工搓捏成形或装入制栓模型机内压成。46栓模47大生产仪器设备481.定义：

药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。（二）置换价（DV，displacementvalue）定义、计算、应用492.DV的测定及计算方法

药物、基质的密度已知：药物、基质的密度未知：

G：空白基质平均栓重M：含药栓的平均重量W：每个栓剂的平均含药重量50常用药物的可可豆脂置换价硼酸1.5蓖麻油1.0没食子酸2.0盐酸可卡因1.3鞣酸1.6鱼石脂1.1氨茶碱1.1盐酸吗啡1.6巴比妥1.2薄荷油0.7次碳酸铋4.5苯酚0.9次没食子酸铋2.7苯巴比妥1.2樟脑2.0水合氯醛1.3513.DV的应用——含药栓剂基质重量的确定

如果DV已知，则制备每枚栓剂所需基质的量x：G：空白基质平均栓重y：每枚栓剂平均中药物含量置换价基质用量52四、栓剂的包装与贮存栓剂的包装

栓剂的贮存

一般栓剂应贮存于30℃以下油脂性基质栓剂应格外注意避热，最好在（＋2℃~-2℃）保存。水溶性基质栓剂，应密闭、低温贮存。53五、栓剂的质量检查1.重量差异2.融变时限

测定栓剂在体温(37℃±1℃)下软化、熔化或溶解的时间。药典规定：

油脂性基质栓剂：3粒应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质栓剂：3粒应在60min内全部溶解。

如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。543.熔点范围测定油脂性基质栓剂，应测定其熔点范围，一般规定应与体温接近（约37℃）；水溶性基质栓剂，其熔点对吸收影响不大，故无严格要求。4.体外溶出试验与体内吸收试验555.稳定性和刺激性试验

稳定性试验刺激性试验25±3℃和4℃：外观变化软化点范围主要含量体外释放动物：兔眼结膜、动物直肠、阴道人：肛门、阴道56

几种新型栓剂中空栓剂双层栓剂微囊栓剂渗透泵栓剂缓释栓剂内外两层上下两层57第七章气雾剂58一、概述（一）定义：

气雾剂（aerosol）是指药物与适宜抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中，借助抛射剂的压力将内容物以定量或非定量喷出，吸入呼吸道深部、皮肤、或腔道等体表发挥局部作用或全身作用的一类给药制剂。

59气雾剂的使用6061（二）特点：

定位和速效。使用方便可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用，生物利用度高。药物密闭于容器内，能保持药物清洁和无菌状态，药物稳定性↑。

定量准确（定量阀门准确控制剂量）。优点：62生产成本高；封装不严，易失效；遇热或撞击易发生爆炸；抛射剂致冷引起皮肤不适；氟氯烷烃类抛射剂达到一定程度心脏过敏；吸收差异大；中药提取与含量测定困难，影响剂量准确性。缺点：63（三）分类1.按用药途径：

吸入型非吸入型外用型借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，吸入肺部的制剂借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，用于皮肤和黏膜及空间消毒的制剂借助抛射剂的压力将内容物直接喷至腔道黏膜的制剂642.按分散系统：3.按相的组成：

二相溶液（气、液）双层（气、液、液）三相混悬（粉末型）（气、液、固）乳剂（泡沫型）（气、液、液）溶液型——细雾状混悬型——烟雾状（粉末气雾剂）乳剂型O/W——泡沫状（泡沫气雾剂）W/O——液流654.按给药剂量：定量、非定量5.按医疗途径：呼吸道吸入气雾剂局部或全身治疗作用皮肤和腔道粘膜气雾剂（表面气雾剂）①烧伤创面用气雾剂②止血气雾剂③皮肤用气雾剂：局部，深层作用④粘膜用气雾剂：阴道用（多为泡沫型）、鼻腔用（肽类药物）环境消毒与杀虫气雾剂66（四）质量要求：无毒、无刺激耐压、安全雾化好、剂量准确创面用应无菌（烧伤、创伤、溃疡等）67（五）药物肺部的吸收1.呼吸系统的构造及肺吸收途径

呼吸系统

药物吸收途径：药物→口（鼻）→咽→气管→支气管→细支气管→肺泡→血循环上呼吸道（口鼻咽）下呼吸道（气管、支气管、细支气管）肺泡管，肺泡682.肺部吸收特点（速效原因）

吸收面积大（肺囊泡3~4亿，100m2）肺泡与血管壁薄（0.5～1μm

），间隙大丰富的毛细血管，血流量大（快速吸收→速效、有注射效果）693.影响肺部吸收的因素：1）药物：分子量↓→吸收速度↑Ko/w↑→吸收速度↑吸湿性大，通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍吸收粒径：0.5～5μm药典规定：三相<10μm，大部分应<5μm

702）雾化器压力大，药液粘度低→雾粒小，有利于吸收。3）呼吸量、呼吸频率：深而长的呼吸有利。71二、气雾剂基本组成抛射剂药物、附加剂耐压容器阀门系统72（一）抛射剂Propellents

喷射药物的动力，有时兼作药物溶剂或稀释剂。多为液化气体，在常压下沸点低于室温（<40.6℃）。

在常压下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性、不与药物等发生反应；不易燃、不易爆炸；无色、无臭、无味；廉价易得。抛射剂质量要求：731.氟氯烷烃类（Freon）

又称“氟里昂”：气雾剂常用抛射剂。

特点：沸点低，常压下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定，不易燃烧，毒性小，可作为脂溶性药物溶剂。常用氟里昂有：四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚等

F11:CCL3F（三氯一氟甲烷）

F12：CCL2F2（二氯二氟甲烷）

F114：CCLF2-CCLF2（二氯二氟乙烷）742.碳氢化合物

主要有丙烷、正丁烷、异丁烷。国内不常用。易燃、易爆，不宜单独应用，常与Freon合用。753.压缩气体类

CO2、N2、NO特点：

化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧由于液化后的沸点较上述二类低的多，常温时蒸气压过高，对容器要求较严（需小钢瓶包装）。

76（二）药物与附加剂1.药物：液体、半固体或固体粉末2.

附加剂：根据气雾剂的类型选用适宜的附加剂

矫味剂、防腐剂等溶液型：乙醇、丙二醇等作潜溶剂混悬型：固体润湿剂如滑石粉乳剂型：乳化剂77（三）耐压容器

有金属、玻璃容器等。78

分类：

（四）阀门系统一般阀门系统

定量阀门系统（吸入）泡沫阀门系统（腔道、皮肤外用）79气雾剂外形80气雾剂有浸入管的定量阀开关示意图关闭时打开时81气雾剂无浸入管的定量阀开关示意图82（一）气雾剂的处方

1.溶液型气雾剂

药物可溶于抛射剂及潜溶剂者，常配成溶液型气雾剂，均相体系。

喷射后抛射剂汽化，药物成为极细的雾滴形成气雾，主要用于吸入治疗

三、气雾剂的制备乙醇、丙二醇83溶液型气雾剂处方一般组成：

药物溶剂于系统中溶剂乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂）抗氧剂维生素C香料芳香油抛射剂F12等

局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外,还可加入防腐剂，如羟苯甲酯、丙酯等。84

2.混悬型气雾剂

药物不溶于抛射剂及潜溶剂者，常以细微状颗粒分散于抛射剂中——非均相体系为使分散均匀并稳定，常加入表面活性剂作为润湿剂，分散剂和助悬剂。85混悬剂处方一般组成：

药物

微粉化

分散剂或表面活性剂

三油酸山梨坦等抛射剂F12等86注意：混悬分散系统的稳定性水分含量要极低，应在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以免遇水药物聚结；药物的粒度极小，应在5μm以下，不得超过10μm；尽可能选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免在储存过程中药物微晶变粗；调节抛射剂和混悬固体的密度，尽量使二者相等；添加适当的助悬剂。873.乳剂型气雾剂

这类气雾剂在容器内呈乳剂（O/W），抛射剂是内相，药液是外相，中间相为乳化剂。当乳剂经阀门喷出后，分散相中的抛射剂立即膨胀气化，使乳剂呈泡沫状态喷出。

乳化剂乳化性能好坏的指标：在振摇时应完全乳化成很细的乳滴，外观白色，较稠厚，至少在1～2min内不分离，并能保证抛射剂与药液同时喷出。

由于氟氯烷烃类抛射剂与水的密度相差较大，单独应用时难以获得稳定乳剂，通常采用混合抛射剂。88乳剂型气雾剂处方一般组成：药物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化剂脂肪酸皂等表面活性剂其它附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料等抛射剂F12等89（二）制备工艺

容器、阀门处理与装配药物配制与分装抛射剂填充901.

容器、阀门系统的处理与装配

洗涤→干燥→玻瓶搪塑→灭菌消毒→阀门系统处理→装配

以防万一爆瓶不致玻片飞溅玻瓶洗净，预热至120~130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150~170℃烘干15min，备用阀门系统中橡胶制品在75%乙醇中浸泡24小时；塑料、尼龙洗净在95%乙醇中备用；不锈钢弹簧在1~3%碱液中煮沸