单亲二体产前诊断中心课件

2016.12.23单亲二倍体的产前诊断单亲二体概述指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或一个个体的两条同源染色体都来自同一亲体，前者称为节段性单亲二倍体。目录单亲二体发生机理单亲二体相关疾病三体营救配子互补有丝分裂复制Prader-Willi综合征Angelman综合征Beckwith-Wiedemann综合征一、单亲二体概述1.单亲二体概念（uniparentaldisomy,UPD）单亲二体是近年来新发现的一种染色体异常。单亲二体是同二体，是一种异常的同源染色体组合，异二体是一种正常的组合。如果同源染色体全都来自父亲或母亲，则称为同二体。同二体异二体每对同源染色体均由父母分别传递一条染色体组成，称为异二体。二、单亲二体的发生机理1、完全性单亲二体的发生机理（包括3种）：1234二、单亲二体的发生机理1、完全性单亲二体的发生机理（包括3种）：三体营救配子互补有丝分裂复制视丢失的染色体不同，三体营救可以形成正常二体合子（1）或导致单亲二体的发生（2）。配体互补（3）以及有丝分裂复制（4）都可以导致单亲二体的发生。图中灰色细胞表示合子或合子后体细胞1）三体营救减数分裂过程中发生突变的二体配子与正常配子受精结合形成三体合子。此后，卵裂过程中发生染色体后期迟滞将其中一条丢失，三体变成二体。如果丢失的是来自正常配子的那条染色体，而保留在合子里的两条染色体就是同二体，三体合子变成单亲二体。三体合子在卵裂过程中随机的发生染色体后期迟滞。如果丢失的染色体来自二体配子中的其中一条，那么保留下来的两条同源染色体是异二体。含异二体的细胞继续分裂生成正常的细胞。如果染色体后期迟滞发生在第一次卵裂过程或者卵裂的早期，胎儿体内全部或大部分细胞属于异二体，或形成镶嵌性三体，使胚胎正常地生长发育或显著的减少原来三体的致畸性而使胚胎存活。理论上由三体营救发生单亲二倍体的概率是1/3。这是指由减数分裂突变生成的二体配子和缺体配子结合受精后产生二倍体的现象。由于这种二倍体含有一对属同二体的同源染色体，故成为单亲二体。2）配子互补缺体配子与正常配子受精形成单体合子。在卵裂过程中，单体染色体进行复制变成一对属同二体的染色体。在发生染色体不分离的情况下，这一对染色体同时进入相同的一个子代细胞变成二体，即单亲二体。3）有丝分裂复制完全性单亲二体可以发生在任何一条染色体上，但也可能同时发生在整套单倍体中所有各号染色体上。也就是说，二倍体细胞内全部染色体都只来源于父方或母方，这是完全性葡萄胎和卵巢畸胎瘤发生的原因，其遗传机理是基因印记效应。片段性单亲二体的发病机理是细胞分裂过程中同源染色体之间片段互换。

片段性单亲二体既可以发生在生殖细胞减数分裂过程，也可发生在体细胞有丝分裂过程。与完全性单亲二体一样，当染色体片段或位点具有基因组印迹效应，片段性单亲二体就会导致疾病发生。目前临床上见到最早发现最常见的由片段性单亲二体引起的疾病是Beckwith-Wiedemann综合征。

约占该病总病例的20%-25%。此畸变发生在有丝分裂过程，而且大部分属父源性单亲二体并只限于11号染色体短臂远端片段上。2、片段性单亲二体的发生机理：二、单亲二体的发生机理导致单亲二体发生的易感因素可能包括非整倍体、孕妇高龄和罗伯逊异位染色体。事实上，16三体是自然流产病例中最常见的常染色体非整倍体，16号染色体单亲二倍体的发生率也相当高。由于非整倍体的发生与孕妇年龄关系密切，因此，孕妇高龄也可能是单亲二倍体的易感因素。非整倍体孕妇高龄罗伯逊易位3、片段性单亲二体的易感因素：UniparentalDaisomy近端着丝粒染色体的单亲二倍体在单亲二倍体病例中占相当高的比例，其中包括与家族性或新发性的罗伯逊易位染色体有关的病例。罗伯逊易位携带者的生殖细胞在减数分裂过程中发生染色体不分离的风险高，有可能生成包括罗伯逊易位染色体在内的二体配子或缺体配子。由二体配子与正常配子受精生成三体合子，然后在卵裂过程中将来源于正常配子的染色体丢失，导致单亲二体的发生。3.单亲二体表现型遗传学病理导致单亲二体表现型的发病机理主要是基因印迹效应，其次是常染色体隐性遗传等位基因的双等位基因表达。当突变基因位于两条单亲染色体上，单亲二体携带者就变成突变基因纯合子而发病。此外，残余三体效应也被认为是导致单亲二体表现型的一种发病机理。这是指通过三体营救，没有变成单亲二体的少量三体细胞仍然残留在胎盘或其他组织里，并产生异常的表现型，其机理可能与2号染色体母源性单亲二体的16号染色体母源性单亲二体的表现型发生有关。单亲二体致病机理：单亲二体使染色体或染色体某一片段位点上的基因呈双等位基因表达或缺等位基因表达。在缺等位基因表达的情况下，机体缺乏必需的蛋白质从而导致疾病的发生。部分单亲二体疾病表

文献报道较多的三种单亲二体相关疾病

1.Prader-Willi综合征

2.Angelman综合征

3.Beckwith-Wiedemann综合征

Angelman综合征(AS)-15q11.2-q13GenetMed,2010;12(7):385-395JMedGenet,2003;40:87-95AmJHumGenet,1999,64:385-396发生率为1/10000-1/1500068%的患者存在15q11.2区域5-7Mb的缺失缺失片段与PWS相同，母源性缺失时发生产前临床表现:无明显症状产后临床表现:肌张力低下，严重的发育迟缓、智力迟滞，严重的语言障碍、步态共济失调，常伴有不合时宜的大笑和过分兴奋等多数在2-5岁时被诊断

需终身监护面容特征：宽大嘴，齿缝宽，尖下颌DiGeorge综合征(DGS)JMedGenet2000;37:33–37BrJOphthalmol2002;86:1312–1321Am.J.Hum.Genet.1999;64:659–6671.Prader-Willi综合征

Prader-Willi综合征，又称愉快木偶综合征、附睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。该病症1965年由Prader等首次报道，至今已报道的病例有数百例。

3.Beckwith-Wiedemann综合征

中文名是贝克威思－威德曼综合症，是一种先天过度生长的疾病，患者一般在出生前就已有可能发生过度生长的情形，出生之后可能

发生新生儿低血糖，并伴随

有巨舌、脐膨出、半边肥大

等病症，耳朵上会出现特殊

的折痕及小凹陷。其发生率

为1/13700，经人工生殖技

术出生的婴儿比例较高。

Prader-Willi综合征和Angelman综合征

这两个综合征都可以因为出现单亲二体或者发生15号染色体长臂q11.2区带的微小缺失而引起，虽然染色体畸变相同，但是两者的临床表型完全不同。这两种疾病在人群中的发病率基本相同，均为1/15000。

大约70%的该两种综合征病例均可表现出15号染色体长臂q11-13区带的却失。这一区带被称为这两个综合征的关键区域。

Beckwith-Wiedemann综合征

该畸变发生在有丝分裂过程，而且大部分属父源性单亲二体并只限于11号染色体短臂远端片段上。与该病有关的基因位于11p15，其中H19、IGF2以及最近发现的p57KIP2基因都具有基因组印迹效应。基因IGF2

属父源性活性，H19和p57KIP2则属母源活性。

单亲二倍体是染色体异常疾病,轻度可以导致某些生理功能障碍,重者可导致胚胎停育、流产。

建议有如下列情况应做单亲二体检查:

(1)隐性遗传病患者伴有该病罕见的症状,特别是生长迟缓和智能低下;

(2)